プロスタグランジントランスポータの発現・機能解析とその制御による癌治療への応用

前列腺素转运蛋白的表达和功能分析及其调节在癌症治疗中的应用

• 批准号: 12771402
• 负责人: 永井 純也
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2001
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12771402/
• 关键词: プロスタグランジン; プロスタグランジントランスポータ; organic anion transporter 1; 肺癌由来培養細胞A549; prostaglandin transporter; 組織移行性

近年・プロスタグランジン類(PGs)の新しい作用として抗腫瘍効果が見いだされ、新しい作用機構を有する抗腫瘍薬としての応用が期待されている。一方、最近PGsを基質として認識し、輸送するトランスポータ(PGT、QAT1、LST1など)が相次いで同定されている。しかし、これらトランスポータがPGsの組織細胞動態にどのように関与しているのかは不明である。初年度の研究では、PGsのin vivo体内動態解析を中心に進め、QAT1がPGsの全身動態に重要な役割を果たしていることを示した。本年度は、癌細胞由来の培養細胞を用いて、細胞レベルでのPGs輸送解析を行った。細胞レベルでのPGs輸送解析には、制癌剤のスクーリニングに繁用されているヒト肺癌由来培養上皮細胞A549を用いた。まず、A549細胞におけるPGTの発現をRT-PCR法を用いて解析したところ、PGTmRNA由来と考えられるバンドを検出した。そこで、A549細胞における[^3H]PGE_1取り込みに及ぼす種々のトランスポータ阻害剤の影響について検討した結果、ブロモクレゾールグリーン(BCG)やスルホブロモフタレイン(BSP)の共存によって、[^3H]PGE_1の細胞内取り込みは顕著に増大した。一方、プロベネシドやパラアミノ馬尿酸(PAH)による影響は観察されなかった。BSPやBCGはPGT介在性輸送を強く阻害すること、およびプロベネシドやPAHはPGT介在性輸送にはほとんど影響しないことが報告されている。従って、本研究によって得られた知見は細胞内に取り込まれた[^3H]PGE_1あるいはその代謝物の細胞内からの排出にPGTが関与していることを示唆するものである。以上、BSPやBCGの併用が細胞内PG蓄積を増加させ、ひいてはPGsの薬理効果を高めることが期待できる可能性が示唆された。

In recent years, new anti-tumor effects and mechanisms of PGs have been developed and expected. One side, the nearest PGs, the substrate, the transport, the group (PGT, QAT1, LST1), the phase, the same. The tissue and cell dynamics of PGs are unknown. In the first year of research, the analysis of PGs in vivo dynamics was carried out, and QAT1 was shown to be important for the analysis of PGs in vivo dynamics. This year, the analysis of PGs transport in cultured cells from cancer cell origin was carried out. Cell cycle analysis of PGs in vitro and in vitro proliferation of tumor suppressor agents in vitro. The expression of PGT in A549 cells was analyzed by RT-PCR and the origin of PGT mRNA was detected. The results of the study on the effects of [^3H]PGE_1 selection on A549 cells and on the inhibition of cell growth by cell growth inhibitors showed that [^3H]PGE_1 increased in intracellular selection from BCG and BSP. The effect of the drug on the immune system was investigated. BSP and BCG strongly inhibit the transport of PAH PGT. The results of this study show that PGT is related to intracellular metabolism and excretion of [^3H] PGE1. Above all, the combination of BSP and BCG may increase the accumulation of intracellular PG and enhance the pharmacological effects of PGs. This raises the possibility of expectations.

项目成果

Huang,Z. et al.: "Expression and function of P-glycoprotein in rats with glycerol-induced cute renal failure"Eur.J.Pharmacol.. 406. 453-460 (2000)

黄Z.

Yumoto, R.et al.: "Phamacokinetic interaction of cytochrome P450 3A-related compounds with rhodamine 123, a P-glycoprotein substrate, in rats pretreated with dexamethasone"Drug Metab.Dispos.. 29・2. 145-151 (2001)

Yumoto, R. 等人：“在用地塞米松预处理的大鼠中，细胞色素 P450 3A 相关化合物与罗丹明 123（一种 P-糖蛋白底物）的药代动力学相互作用”Drug Metab.Dispos.. 145-151 (2001)。

Huang, Z.et al.: "Expression and function of P-glycoprotein in rats with glycerol-induced acute renal failure"Eur.J.Pharmacol.. 406. 453-460 (2000)

Huang，Z.等：“甘油诱导的急性肾衰竭大鼠中P-糖蛋白的表达和功能”Eur.J.Pharmacol.. 406. 453-460 (2000)

Yumoto,R. et al.: "Pharmacokinteic interaction of cytochrome P450 3A-related compounds with rhodamine 123, a P-glycoprotein substrate, in rats pretreated with dexamethasone"Drug Metab.Dispos.. 29・2. 145-151 (2001)

Yumoto, R. 等人：“在用地塞米松预处理的大鼠中，细胞色素 P450 3A 相关化合物与罗丹明 123（一种 P-糖蛋白底物）的药动学相互作用”Drug Metab.Dispos. 29・2（2001 年）。

Sasaki, Y.et al.: "Expression of chloride channel, ClC-5, and its role in receptor-mediated endocytosis of albumin in OK cells"Biochim.Biophys. Res.Commun.. 282. 212-218 (2001)

Sasaki, Y.等人：“氯离子通道 ClC-5 的表达及其在 OK 细胞中受体介导的白蛋白内吞作用中的作用”Biochim.Biophys。