ドキシフルリジンを用いた新規手足症候群モデル動物の作製と治療薬の薬理学的研究

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【目的】近年、大腸がん化学療法においてカペシタビン(ゼローダ®)を含むXELOX療法が汎用されている。一方、副作用として手足症候群(以下、HFS)を誘発し、患者のQOLを低下させる。HFSが認められた場合、減量・休薬されることがあり、HFSをコントロールしてQOLを維持しながら治療を継続していく上ではHFSの治療は極めて重要である。しかし、カペシタビンによるHFS発症機序は不明であり、病態解明や治療薬探索・開発を行う上で重要なモデル動物に関する報告もない。我々はこれまでに本助成により、ラットに1日1回28日間ゼローダ®錠を反復経口投与した結果、HFSは発現しないことが示唆された。そこで今回、カペシタビンの代謝物である5'-DFURを利用した手足症候群のモデル動物の作製について検討した。【方法】実験にはWistar系雄性ラット(6週齢)を用い、5'-DFUR(フルツロン®カプセル、400、1000、2000mg/kg)を1日1回28日間経口投与した。その後、1週間毎に体重および水分率の測定、熱刺激鎮痛効果測定試験(プランターテスト)および圧痛覚過敏試験(Von Frey試験)を行った。【結果】体重は、1000mg/kg群および2000mg/kg群で投与初期から減少し、それぞれ投与11日目および6日目に全てのラットが死亡した。一方、400mg/kg群では体重減少等は認めらなかった。そのため、以下は対照群と400mg/kg群で比較検討を行った結果を示す。水分率は、投与1週間後より対照群と比較して有意な低下が認められた。また、圧痛覚過敏試験(Von Frey試験)においては、投与2週間後より対照群と比較して有意な反応闘値(g)の低下が認められた。熱刺激鎮痛効果測定試験(プランターテスト)においては、投与4週間後に対照群と比較して有意な反応時間(sec)の短縮が認められた。【考察】ラットに1日1回28日間5'-DFUR(フルツロン®カプセル)を反復経口投与した結果、HFS様症状(疼痛、痛覚過敏、皮膚の乾燥)が認められた。以上の結果より、カペシタビンの代謝物である5'-DFURを投与することにより、カペシタビンが誘発するHFSのモデル動物になり得る可能性が示唆された。