血管平滑筋細胞の脂質代謝と増殖制御から考える新規の肺高血圧症治療法の開発

基于脂质代谢和血管平滑肌细胞增殖控制开发肺动脉高压治疗新方法

• 批准号: 15H00652
• 负责人: 須永 浩章
• 金额: $ 0.38万
• 依托单位: Gunma University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15H00652/
• 关键词: 脂肪酸分画; 肺高血圧症; 触媒酵素

肺高血圧症は肺動脈を構成する血管平滑筋細胞が異常増殖し、肺動脈内腔の狭窄、閉塞をきたす疾患群であり、その分子病態の解明に基づいた新しい治療法の開発が急務とされている。本研究では、肺動脈平滑筋細胞における脂肪酸代謝に着目し、平滑筋細胞の増殖の程度とそれに伴う遊離脂肪酸分画(飽和、一価不飽和、多価不飽和脂肪酸)の組成変化、およびその組成を調節するElongation of long chain fatty acids family member 6(Elov16)の発現動態や機能を解析することで、新規の肺高血圧症治療戦略について検討した。研究結果から、Elov16がコントロールマウスの肺動脈平滑筋細胞に発現が認められること、また肺高血圧症モデルマウスの血管では部分的にElov16の発現が増加することが明らかとなった。次に、肺動脈平滑筋細胞(PASMC)に肺高血圧症に関与する因子であるPDGF-BB、TGF-βおよび低酸素刺激を行うと、RT-PCR法によりElov16mRNAの発現増加が認められた。また、PASMCにsiRNAを用いてElov16をノックダウンさせると、細胞増殖能・遊走能ともに抑制された。このElov16欠損による細胞増殖抑制のメカニズムについて検討したところ、細胞増殖に抑制的に働くリン酸化p53およびp21の発現増加、細胞増殖に促進的に働くリン酸化mTORの発現減少を認めた。次に、脂肪酸分画を測定した結果、PASMCにElov16をノックダウンさせると、飽和脂肪酸であるパルミチン酸(PA)の増加と不飽和脂肪酸であるオレイン酸(OA)の減少を認めた。この変化した脂肪酸が細胞増殖に影響するかどうか検討した結果、PAを添加したPASMCではElov16欠損時の結果と同様に細胞増殖能が低下すること、リン酸化p53およびp21の発現が増加すること、リン酸化mTORの発現が減少することが明らかとなった。一方OAを添加すると細胞増殖能の増加およびリン酸化AMPKおよびp21の発現減少を認めた。以上の結果から、Elov16による肺動脈平滑筋細胞での脂肪酸分画の変化は、細胞増殖能に作用し、肺動脈性高血圧症の病態形成に重要な役割を果たす可能性が示唆された。

High blood 圧 lung disease は pulmonary を constitute す る vascular smooth muscle cell が exceptions raised colonization し の stenosis, occlusion, pulmonary artery lumen を き た で す disease group あ り, そ の molecular pathological の interpret に base づ い た new し い therapy の open 発 が because と さ れ て い る. This study で は, pulmonary artery smooth muscle cells に お け に る fatty acid metabolism with mesh し, degree of smooth muscle cells の の raised colonization と そ れ に with う free fatty acid points draw a 価 (saturated, unsaturated, 価 more unsaturated fatty acid) の composition variations, お よ び そ の composed of を す る Elongation of long chain fatty The latest developments of acids family member 6(Elov16) や function を analysis する する とで とで new regulations <s:1> treatment strategy for pulmonary hypertension に た て検 て検 て検 discussion on <s:1> た. Results か ら, Elov16 が コ ン ト ロ ー ル マ ウ ス の pulmonary artery smooth muscle cells に 発 が now recognize め ら れ る こ と, ま た lung disease of high blood 圧 モ デ ル マ ウ ス の vascular で は part of に Elov16 の 発 now が raised す る こ と が Ming ら か と な っ た. に, pulmonary artery smooth muscle cells (PASMC) に lung disease of high blood 圧 に masato and す る factor で あ る PDGF BB, TGF beta お よ び low acid element on line を う と, rt-pcr method に よ り Elov16mRNA の 発 now rights が recognize め ら れ た. ま た, PASMC に siRNA を with い て Elov16 を ノ ッ ク ダ ウ ン さ せ る と, cells raised colonization can wander と も に inhibit さ れ た. こ の Elov16 owe loss に よ る cells inhibit の rights colonization メ カ ニ ズ ム に つ い て beg し 検 た と こ ろ, cell rights に inhibition of に 働 く リ ン acidification p53 お よ び p21 の 発 now rights and promote cell に rights colonization に 働 く リ ン acidification mTOR の 発 now reduce を recognize め た. Time に, determination of fatty acids points draw を し た results, PASMC に Elov16 を ノ ッ ク ダ ウ ン さ せ る と, saturated fatty acids で あ る パ ル ミ チ ン acid (PA) の raised と requirement by unsaturated fatty acid で あ る オ レ イ ン acid (OA) の reduce を recognize め た. こ の variations change し た fatty acids が に rights colonization affect す る か ど う か beg し 検 た result, PA を add し た PASMC で は Elov16 loss owed と の results with others in に cells rights can yield low が す る こ と, リ ン acidification p53 お よ び p21 の 発 now が raised す る こ と, リ ン acidification mTOR の 発 が now reduce す る こ と が Ming ら か と Youdaoplaceholder0. One side of OAを adds すると cell proliferative capacity <s:1> increases およびリ <s:1> acidified AMPKおよびp21 <s:1> occurrence decreases を recognition めた. の above results か ら, Elov16 に よ る pulmonary artery smooth muscle cells で の fatty acids points draw の - は, cells can raised colonization に し, pulmonary disease of high blood 圧 の pathological form important な に "を cut fruit た が す possibility in stopping さ れ た.

项目成果

群馬大学大学院医学系研究科 臓器病態内科学

群马大学大学院医学研究科内科

群馬大学大学院保健学研究科 生体情報検査科学講座 横山・松井研究室

群马大学健康科学研究生院、生物信息学检验科学系、横山松井实验室

Disrupted fatty acid composition by Elov16 regulates phenotypic response of vascular smooth muscle cells : Novel intracellular role of AMPK-KLF4-dependent signaling.

Elov16 破坏的脂肪酸组成调节血管平滑肌细胞的表型反应：AMPK-KLF4 依赖性信号传导的新细胞内作用。

• 发表时间: 2016
• 作者: 下平 滋隆;湯沢 美紀;他;湯沢 美紀;Miwa K.;Miwa K;Miwa K;三羽邦久;三羽邦久;三田 直美;須永 浩章
• 通讯作者: 須永 浩章

The fatty acid metabolism regulates phenotype of vascular smooth muscle cells via AMPK-KLF4 axis : Therapeutic implication for diabetic atherosclerosis.

脂肪酸代谢通过 AMPK-KLF4 轴调节血管平滑肌细胞的表型：糖尿病动脉粥样硬化的治疗意义。

• 发表时间: 2015
• 作者: Hiroaki Sunaga;Hiroki Matsui;Tatsuya Iso;Takashi Matsuzaka;Hitoshi Shimano;Tomoyuki Yokoyama;Masahiko Kurabayashi
• 通讯作者: Masahiko Kurabayashi

脂肪酸結合タンパクFABP4は急性心筋梗塞の早期診断マーカーとして有用である

脂肪酸结合蛋白 FABP4 可作为急性心肌梗死的早期诊断标志物

• 发表时间: 2015
• 作者: 須永 浩章;磯 達也;大山 善昭;小保方 優;河口 智香;小板橋 紀通; Mas Rizky A.A Syamsunarno;松井 弘樹;横山 知行;倉林 正彦
• 通讯作者: 倉林 正彦