New development of emphysema prevention and treatment strategies based on fatty acid supplementation

我々はこれまでに、全身および肝臓特異的Elovl6欠損マウスでは先天性の肺気腫様病変をきたすこと、そのメカニズムとして、全身および肝臓特異的Elovl6欠損マウスでは肺気腫の病態に関連する特定のタンパクAの血中濃度が対照群マウスと比較して著明に低下していることを見出した。また、タンパクAの主要な産生臓器である肝臓において、Elovl6欠損マウスではタンパクAの発現が著明に減少していることを確認した。Elovl6欠損により細胞内の脂肪酸組成が変化することから、この組成変化が肝臓でのタンパクAの発現動態にどのように影響するかを解明するため、培養マウス肝細胞を用いて解析を行った。培養肝細胞にsiRNAを用いてElovl6をノックダウンさせたところ、タンパクAをコードする遺伝子Xの発現が著明に低下した。次に、培養肝細胞に組成変化が認められた脂肪酸を添加したところ、特定の脂肪酸添加により遺伝子Xの著明な発現低下を認めた。また、培養肝細胞に遺伝子Xの発現ベクターを導入して遺伝子Xを過剰発現させると、メディウム中のタンパクA濃度が著明に増加した。一方で、過剰発現と同時にElovl6をノックダウンさせるとメディウム中のタンパクA濃度が有意に低下することを確認した。さらに、脂肪酸添加で同様の検討を行ったところ、特定の脂肪酸添加によりメディウム中のタンパクA濃度が有意に低下することを見出した。以上より、肝細胞へのElovl6のノックダウンおよび脂肪酸組成の変化がタンパクAの産生および細胞外分泌に影響し、これにより全身および肝臓特異的Elovl6欠損マウスにおける血中タンパクA濃度の低下を引き起こす可能性が示唆された。現在、タンパクAの産生を制御している責任脂肪酸の同定を進め、肺気腫モデルマウスやElovl6欠損マウスへの外因的補充により肺気腫の発症・進展抑制効果が見られるか、検討を進めている。

我々はこれまでに、全身および肝臓特異的Elovl6欠損マウスでは先天性の肺気腫様病変をきたすこと、そのメカニズムとして、全身および肝臓特異的Elovl6欠損マウスでは肺気腫の病態に関連する特定のタンパクAの血中濃度が対照群マウスと比較して著明に低下していることを見出した。また、タンパクAの主要な産生臓器である肝臓において、Elovl6欠損マウスではタンパクAの発現が著明に減少していることを確認した。Elovl6欠損により細胞内の脂肪酸組成が変化することから、この組成変化が肝臓でのタンパクAの発現動態にどのように影響するかを解明するため、培養マウス肝細胞を用いて解析を行った。培養肝細胞にsiRNAを用いてElovl6をノックダウンさせたところ、タンパクAをコードする遺伝子Xの発現が著明に低下した。次に、培養肝細胞に組成変化が認められた脂肪酸を添加したところ、特定の脂肪酸添加により遺伝子Xの著明な発現低下を認めた。また、培養肝細胞に遺伝子Xの発現ベクターを導入して遺伝子Xを過剰発現させると、メディウム中のタンパクA濃度が著明に増加した。一方で、過剰発現と同時にElovl6をノックダウンさせるとメディウム中のタンパクA濃度が有意に低下することを確認した。さらに、脂肪酸添加で同様の検討を行ったところ、特定の脂肪酸添加によりメディウム中のタンパクA濃度が有意に低下することを見出した。以上より、肝細胞へのElovl6のノックダウンおよび脂肪酸組成の変化がタンパクAの産生および細胞外分泌に影響し、これにより全身および肝臓特異的Elovl6欠損マウスにおける血中タンパクA濃度の低下を引き起こす可能性が示唆された。現在、タンパクAの産生を制御している責任脂肪酸の同定を進め、肺気腫モデルマウスやElovl6欠損マウスへの外因的補充により肺気腫の発症・進展抑制効果が見られるか、検討を進めている。