脂肪酸分画および脂肪酸触媒酵素を標的とした肺気腫に対する新規治療戦略の開発

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申請者はこれまで、細胞内に取り込まれた飽和・不飽和脂肪酸の脂肪酸鎖長を伸長させる役割を持つElongation of long chain fatty acids family member 6 (Elovl6)と呼吸器疾患との関連について検討を行ってきた。研究結果から、脂肪酸を基質として肺サーファクタントを合成するⅡ型肺胞上皮細胞にElovl6が強く発現すること、肺におけるElovl6の発現が減少することで飽和脂肪酸であるパルミチン酸の増加と不飽和脂肪酸であるオレイン酸の減少を認め、この脂肪酸分画の変化が肺線維症の病態形成に関与することを明らかにした[Sunaga H, et al. Nat Commun. 2013]。さらに我々は、Elovl6欠損マウスの肺組織で、肺胞腔径の著明な拡大や弾性線維の破壊を認め、気腫化を自然発症していることを見出した。野生型マウスに喫煙やエラスターゼ投与によって作成した肺気腫モデルのⅡ型肺胞上皮細胞とマクロファージにおいて、コントロールマウスと比較してElovl6が強く発現していることも見出した。さらに、肺気腫発症のメカニズムの一つとしてアポトーシスの程度を評価した結果、Elovl6欠損マウスでは野生型マウスと比較して、Ⅱ型肺胞上皮細胞にTUNEL陽性細胞が多く認められること、RT-PCR法によりアポトーシス促進因子Baxの発現上昇とアポトーシス抑制因子Bc1-2の発現減少を明らかにした。また、培養Ⅱ型肺胞上皮細胞にsiRNAを用いてElovl6をノックダウンさせると、コントロールと比較してアポトーシスの亢進を認め、肺気腫の発症に関与することが報告されている炎症性サイトカインIL-1βやマトリックスメタロプロテアーゼ9の産生上昇を認めた。以上の結果から、肺におけるElovl6の発現・活性制御や脂肪酸分画の調節が肺気腫の発症・進展において重要な役割を果たすことを見出した。