脂肪酸分画および脂肪酸触媒酵素を標的とした肺気腫に対する新規治療戦略の開発

开发针对脂肪酸组分和脂肪酸催化酶的肺气肿新治疗策略

• 批准号: 26931057
• 负责人: 須永 浩章
• 金额: $ 0.51万
• 依托单位: Gunma University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-04-01 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-26931057/
• 关键词: 脂肪酸分画; 肺気腫; 触媒酵素

申請者はこれまで、細胞内に取り込まれた飽和・不飽和脂肪酸の脂肪酸鎖長を伸長させる役割を持つElongation of long chain fatty acids family member 6 (Elovl6)と呼吸器疾患との関連について検討を行ってきた。研究結果から、脂肪酸を基質として肺サーファクタントを合成するⅡ型肺胞上皮細胞にElovl6が強く発現すること、肺におけるElovl6の発現が減少することで飽和脂肪酸であるパルミチン酸の増加と不飽和脂肪酸であるオレイン酸の減少を認め、この脂肪酸分画の変化が肺線維症の病態形成に関与することを明らかにした[Sunaga H, et al. Nat Commun. 2013]。さらに我々は、Elovl6欠損マウスの肺組織で、肺胞腔径の著明な拡大や弾性線維の破壊を認め、気腫化を自然発症していることを見出した。野生型マウスに喫煙やエラスターゼ投与によって作成した肺気腫モデルのⅡ型肺胞上皮細胞とマクロファージにおいて、コントロールマウスと比較してElovl6が強く発現していることも見出した。さらに、肺気腫発症のメカニズムの一つとしてアポトーシスの程度を評価した結果、Elovl6欠損マウスでは野生型マウスと比較して、Ⅱ型肺胞上皮細胞にTUNEL陽性細胞が多く認められること、RT-PCR法によりアポトーシス促進因子Baxの発現上昇とアポトーシス抑制因子Bc1-2の発現減少を明らかにした。また、培養Ⅱ型肺胞上皮細胞にsiRNAを用いてElovl6をノックダウンさせると、コントロールと比較してアポトーシスの亢進を認め、肺気腫の発症に関与することが報告されている炎症性サイトカインIL-1βやマトリックスメタロプロテアーゼ9の産生上昇を認めた。以上の結果から、肺におけるElovl6の発現・活性制御や脂肪酸分画の調節が肺気腫の発症・進展において重要な役割を果たすことを見出した。

The applicant responded to this question by examining the relationship between intracellular selection of saturated and unsaturated fatty acids and fatty acid elongation, and the Elongation of long chain fatty acids family member 6 (Elovl6) and respiratory diseases. The results showed that the production of Elovl6 in type II lung epithelial cells increased with the increase of saturated fatty acids and decreased with the decrease of unsaturated fatty acids. et al. Nat Commun. 2013]。The lung tissue, lung cavity diameter, large and small linear changes in lung tissue, lung edema, and natural development were identified. The wild-type Elovl6 cells are strongly expressed in type II lung epithelial cells. The results showed that Elovl6 deficiency was higher than wild-type, TUNEL positive cells in type II pulmonary epithelial cells were higher than wild-type, and the expression of Bax was higher than wild-type by RT-PCR. In addition, siRNA was used in cultured type II lung epithelial cells to identify the increase of IL-1β and IL-9 production in inflammatory cells. These results show that the development of Elovl6 in lung cancer, the regulation of fatty acid metabolism and the development of lung cancer are important for the development of lung cancer.

项目成果

心血管イベント時のダイナミックな血中FABP4濃度変化のメカニズムの解明

阐明心血管事件期间血液FABP4浓度动态变化的机制

• 发表时间: 2014
• 作者: 須永 浩章, 磯 達也, 河口 智香, Mas Rizky A.A Syamsunarno;松井 弘樹, 大山 善昭, 横山 知行, 倉林 正彦
• 通讯作者: 松井 弘樹, 大山 善昭, 横山 知行, 倉林 正彦