腸炎および腸炎関連うつ症状をともに抑制する新規潰瘍性大腸炎治療薬の検討

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潰瘍性大腸炎(UC)は活動期と緩解期を繰り返す難治性の病気であり、特定疾患に指定されている。また、現在の治療薬では根治は難しく、これまでにない作用機序を持った新規治療薬の開発が望まれている。これまでに、マクロファージに存在するα_7型ニコチン性アセチルコリン受容体(α_7nAChR)の刺激を介した抗炎症作用機序が発見され、中枢神経系から迷走神経を介した抗炎症経路が着目されている。一方で、疫学的な研究からUC患者ではうつ病を合併するケースが報告されているが、末梢の炎症と中枢の疾患との因果関係、相互の影響については不明である。そこで本研究では、中枢一末梢関連炎症に着目し、中枢抑制作用の少ない、より安全な新しいタイプのUC治療薬および抗うつ薬を開発することを目的に検討を行っている。本年度は腸炎の症状および腸炎関連うつ症状をともに抑制する治療薬候補を見出すことを目的に検討を行った。具体的には、5%DSS、3.5%DSSおよびDSSを投与しない期間を組み合わせた慢性DSS腸炎モデルを用いて、α_7nAChRのアロステリックアゴニストであるガランタミンの腸炎抑制効果および腸炎関連うつ症状に与える影響について検討を行った。その結果、ガランタミンを連日腹腔内投与することにより、慢性再発期におけるDSS投与による下痢・血便スコアの上昇が抑制された。また、慢性緩解期におけるうつ症状に対する効果をtail suspension testを用いて検討したところ、ガランタミンは対照薬であるメチルプレドニゾロンに比べ、不動時間を延長しない傾向にあった。我々は既に、慢性DSS腸炎発症時の海馬において、いくつかの炎症やうつ病に関連する遺伝子が誘導または抑制されることを見出している。今後はこれらの知見を踏まえ、DSSによる腸炎関連うつ症状の発症メカニズムおよびガランタミンによる影響を詳細に検討する予定である。