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アセチルコリンニコチンα7受容体をターゲットとした新規潰瘍性大腸炎治療薬の検討

针对乙酰胆碱烟碱α7受体的新型溃疡性结肠炎治疗方法的研究

基本信息

批准号：
23929010
负责人：
田坂祐一
金额：
$ 0.38万
依托单位：
Ehime University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-23929010/
关键词：
潰瘍性大腸炎ニコチントロピセトロン

项目摘要

潰瘍性大腸炎(UC)は活動期と緩解期を繰り返す難治性の病気であり、特定疾患に指定されている。また、現在の治療薬では根治は難しく、新規治療薬の開発が望まれている。一方、マクロファージに存在するアセチルコリンニコチンα7受容体(α7nAChR)の刺激を介した抗炎症作用機序(Nature,2003)が発見され、α7nAChR作動薬は新しいタイプのUC治療薬になると考えられるが、詳細な検討は行われていない。そこで本研究では、既に安全性が確認されている既存薬に着目し、新規UC治療薬の探索を行った。文献調査より、抗悪性腫瘍薬使用時に用いる制吐剤であるトロピセトロンにα7nAChR刺激作用があることが報告されていた(Bioorg.Med.Chem.Lett.,2001)。そこで我々は、UCの代表的な実験動物モデルであるデキストラン硫酸ナトリウム(DSS)腸炎モデルを用いてトロピセトロンの腸炎抑制効果を検討した。5週齢の雄性マウスに5%DSSを7日間自由飲水させることによりDSS腸炎が惹起され、下痢・血便のスコアの上昇、大腸の長さの短縮、ミエロペルオキシダーゼ活性の増加が起こった。我々は、同時にトロピセトロン0.5-2mg/kgを1日1回腹腔内投与することにより、これら全ての指標が抑制されることを見出した。また、H&E染色により組織学的に腸炎抑制効果を確認したところ、トロピセトロンの投与によりDSS腸炎で起こる腸粘膜の傷害は軽減されていた。これらのことから、トロピセトロンの新規UC治療薬としての可能性が示唆された。臨床では様々なUC治療薬が使用されるが、ステロイド剤による糖尿病や骨粗鬆症、インフリキシマブのinfusion reactionなど副作用の観点からも様々な問題が残されている。このような背景からも本研究が安全性の高い新規UC治療薬開発の一助となることを期待している。

Ulcerative colitis (UC) is a refractory disease that occurs during active and remission periods. The current treatment is difficult to cure, and the new treatment is expected to develop. A mechanism of anti-inflammatory action mediated by α7nAChR stimulation was found (Nature,2003), and α7nAChR activation was investigated in detail for novel UC therapeutic agents. This study aims to confirm the safety of existing drugs and explore new UC therapies. Literature survey, anti-inflammatory tumor drug use in the treatment of anti-inflammatory drugs, anti-inflammatory drugs, anti- 2001)。A study of the effects of inflammation inhibition in animals represented by UC, DSS, etc. 5 weeks old male, 5% DSS, 7 days free drinking water, 7 days old DSS, 7 weeks old DSS, 7 weeks old DSS, I. P. 0.5-2mg/kg once a day. In addition, the histological inhibition of enteritis was confirmed by H&E staining, and the damage to the intestinal mucosa caused by DSS enteritis caused by Troponin was reduced. The possibility of UC therapy is demonstrated by the new regulations on UC therapy. Clinical issues related to UC treatment include: diabetes mellitus, osteoporosis, infusion reaction, side effects, and other issues. Background: This study is expected to improve the safety of UC therapy.