α7型ニコチン性アセチルコリン受容体刺激薬による潰瘍性大腸炎抑制作用機序の解明

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潰瘍性大腸炎(UC)は活動期と緩解期を繰り返す難治性の病気であり、特定疾患に指定されている。また、現在の治療薬では根治は難しく、これまでにない作用機序を持った新規治療薬の開発が望まれている。一方、マクロファージに存在するアセチルコリンニコチンα7受容体(_<α7>nAChR)の刺激を介した抗炎症作用機序(Nature, 2003)が発見され、_<α7>nAChR刺激薬は新しいタイプのUC治療薬になると考えられるが、詳細な検討は行われていない。そこで本研究では、既に安全性が確認されている既存薬に着目し、_<α7>nAChR刺激作用を持つ新規UC治療薬の探索・検討を行っている。昨年度の本助成により、我々は抗悪性腫瘍薬使用時に用いる制吐剤であるトロピセトロンに_<α7>nAChR刺激作用があることに着目し、トロピセトロンがUCの代表的な実験動物モデルであるデキストラン硫酸ナトリウム(DSS)腸炎モデルを抑制することを明らかにした。そこで、本年度は_<α7>nAChRの刺激薬、阻害薬を用いて、そのDSS腸炎抑制効果のメカニズムを明らかにする目的で検討を行った。その結果、(1)選択的_<α7>nAChR刺激薬によりDSS腸炎が抑制されること、(2)トロピセトロンのDSS腸炎抑制効果は選択的_<α7>nAChR阻害薬により打ち消されること、(3)_<α7>nAChR刺激薬はDSS腸炎を形成することによる大腸組織でのIL-6、IFN=γ量の上昇をタンパクレベルで抑制することを見出した。これらの結果はトロピセトロンが_<α7>nAChR刺激作用を介してDSS腸炎を抑制しており、そのメカニズムにはL-6、IFN-γが関与していることを示唆するものである。臨床では様々なUC治療薬が使用されるが、ステロイド剤による糖尿病や骨粗鬆症、インフリキシマブによるinfusion reactionなど副作用の観点からも様々な問題が残されている。上述したようにトロピセトロンは既に臨床で使用されている薬剤であり、その安全性が確認されている。以上の結果から、本研究が安全性の高い新規UC治療薬開発の一助となることを期待している。