ドネペジルの抗炎症および抗うつ作用に着目した潰瘍性大腸炎治療薬としての開発

开发多奈哌齐治疗溃疡性结肠炎，重点关注其抗炎和抗抑郁作用

• 批准号: 18H00356
• 负责人: 田坂 祐一
• 金额: $ 0.34万
• 依托单位: Shujitsu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18H00356/
• 关键词: 潰瘍性大腸炎; 腸炎関連うつ症状; α_7ニコチン性アセチルコリン受容体

潰瘍性大腸炎(UC)は活動期と緩解期を繰り返す難治性の疾患であり、指定難病に指定されている。UCは指定難病306疾患の中で最も患者数が多く、また、現在の治療薬では根治は難しいことから、これまでにない作用機序を持った新規治療薬の開発が望まれている。これまでに、マクロファージに存在するα_7型ニコチン性アセチルコリン受容体(α_7nAChR)の刺激を介した抗炎症作用機序が発見され、中枢神経系から迷走神経を介した抗炎症経路が着目されている。一方で、疫学的な研究からUC患者ではうつ病を合併するケースが報告されているが、末梢の炎症と中枢の疾患との因果関係、相互の影響については不明である。そこで本研究では、中枢-末梢関連炎症に着目し、より安全な新しいタイプのUC治療薬および抗うつ薬を開発することを目的に検討を行っている。これまでの我々の研究により得られた知見も踏まえ、本年度は腸炎の症状および腸炎関連うつ症状をともに抑制する治療薬候補薬剤として、アルツハイマー型認知症治療薬であるドネペジルに着目し、検討を行った。その結果、ドネペジル1.5mg/kgあるいは1mg/kgを連日腹腔内投与することにより、5%DSSを投与することにより惹起される腸炎症状である下痢や血便が抑制された。また、いずれの用量においても、腸炎の形成に伴い観察される大腸の短縮(腸炎症状の形態学的指標)が抑制された。これらのことから、ドネペジルが腸炎抑制効果を有する可能性が示唆された。一方、精神神経領域で用いられるような高用量ドネペジルでは、副作用である体重増加抑制が認められ、臨床症状として体重減少を認めるUC治療薬として適応する場合には、用量設定に留意する必要性が示唆された。今後は、本検討によって得られた至適用量をもとに、腸炎関連うつ症状に対する行動薬理学的検討を実施することで、腸炎関連うつ症状の発症メカニズムを明らかにするとともに、真に安全で有効な新しいタイプのUC治療薬および抗うつ薬の創薬に寄与したい。

Ulcerative colitis (UC) is a refractory disease that occurs during active and remission periods. UC has the highest number of patients among the 306 diseases specified, and the current treatment is difficult to cure. The mechanism of action is to maintain the development of new treatment. The mechanism of anti-inflammatory action mediated by α_7-type AChR stimulation was found in the central nervous system, and the anti-inflammatory pathway mediated by α_7-type AChR stimulation was also found. A side, epidemiological research, UC patients, disease, merger, report, peripheral inflammation center disease, causality, mutual influence, unclear. This study aims to explore the role of central-peripheral inflammation in the development of UC therapy and anti-inflammatory drugs. This study has been conducted to investigate the symptoms of enteritis and related symptoms of enteritis, and to investigate the treatment of cognitive disorders. The results were as follows: 1mg/kg intraperitoneal administration for several days caused diarrhea and blood loss. In addition, the shortening of the large intestine (a morphological indicator of enteritis symptoms) was inhibited by the dosage of the drug and the formation of enteritis. The possibility of preventing inflammation is shown in the table below. In one aspect, the use of high doses in the psychiatric field, side effects, weight gain inhibition, clinical symptoms, weight loss, UC treatment, and appropriate settings are indicated. In the future, this study will focus on the appropriate amount of UC treatment and anti-inflammatory drugs.