ボリコナゾール代謝物濃度とCYP2C19遺伝子多型を考慮したTDMへの応用

考虑伏立康唑代谢浓度和 CYP2C19 基因多态性在 TDM 中的应用

• 批准号: 17H00478
• 负责人: 茂見 茜里
• 金额: $ 0.35万
• 依托单位: Kagoshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17H00478/
• 关键词: ボリコナゾール; 遺伝子多型; 治療薬物モニタリング

アゾール系抗真菌薬のボリコナゾール(VRCZ)は、主にcytochromeP450(CYP)2C19により不活性型のNオキシド体(VNO)へと代謝され、非線形性の薬物動態を示す。一方、日本人にはCYP2C19変異型が60-70%と高頻度に存在し肝障害の発現リスク上昇が予想されるが、遺伝子多型解析は時間を要し汎用的とはいえない。VRCZ濃度に対するVNO濃度比(VNO/VRCZ)とCYP2C19遺伝子多型解析との関連性を検討し、VNO/VRCZ比がCYP2C19遺伝子多型の予測因子となり得るかを検討した。2013年7月～2017年3月に鹿児島大学病院でVRCZを投与され同意が得られた入院患者を対象とし、VRCZ開始後3日目以降の投与前に採血した血漿中のVRCZおよびVNO濃度は高速液体クロマトグラフ(HPLC)を用いて測定し、VNO/VRCZ比を算出した。CYP2C19の遺伝子多型解析はPCR法を用い、*1/*1をextensive metabolizer(EM)群、*1/*2、*1/*3をintermediate metabolizer(IM)群、*2/*2、*2/*3、*3/*3をpoor metabolizer(PM)の3群に分類した。本研究は鹿児島大学病院臨床研究倫理委員会の承認(番号#445)を得て実施した。患者は31例(男/女 : 18/13)、年齢53.9歳(16-80)、体重50.4kg(29.3-76.9)で、103の採血ポイントが得られ、EM/IM/PM群がそれぞれ11例/8例/12例であった。VRCZ初期投与量は3群間で差はなかったが、初回VRCZ濃度はEM群に比べ、IM、PM群はともに高値を示し(P<0.05)、肝障害のリスクとされる4.0μg/mLを超える症例の割合も高かった。一方、投与量調節後の2回目以降のVRCZ濃度は3群間で有意差はなかったが、VNO/VRCZ比はそれぞれ2.3±2.0、1.4±1.0、1.2±1.2とEM-IM間及びEM-PM間で有意に低値を示した(P<0.05)。VNO/VRCZ比は野生型に比べ変異型で低値となる傾向を示し、CYP2C19遺伝子多型の予測因子として投与量増減や血中濃度測定タイミングの指標などTDMへの有用性が示唆された。

Antifungal drug VRCZ is a non-linear, non-linear, and metabolized substance that is mainly cytochrome P450 (CYP) 2C19. In Japan, CYP2C19 heterotypes are 60-70% frequent, and the occurrence of liver damage is expected to increase. The relationship between VRCZ concentration and VNO concentration ratio (VNO/VRCZ) and CYP2C19 gene polymorphism resolution was investigated. From July 2013 to March 2017, VRCZ administration and consent were obtained from patients admitted to Kagoshima University Hospital. Blood samples were collected 3 days after VRCZ administration and before VRCZ administration. VRCZ and VNO concentrations in plasma were measured by HPLC and VNO/VRCZ ratios were calculated. CYP2C19 gene polymorphism analysis is classified into three groups: PCR, *1/*1, *1/*2, *1/*3, * 2/* 3, * 3/* 3, *1/* 1, *1/*2, *2/*3, *3/*3, * 1/* 3, * 2/*3, *3/*3, * 4/4, * 4 This study was approved by the Clinical Research Ethics Committee of Kagoshima University Hospital (No. 445). 31 patients (male/female: 18/13), aged 53.9 years (16-80), weighing 50.4 kg (29.3-76.9), 103 cases of blood sampling were obtained, EM/IM/PM group was 11/8/12 cases. The initial dose of VRCZ was higher than that of EM, IM and PM (P<0.05), and the liver damage was higher than that of EM (P<0.05). The concentration of VRCZ decreased significantly between three groups, and the ratio of VNO/VRCZ decreased significantly between EM-IM and EM-PM (P<0.05). VNO/VRCZ has a tendency to be lower than wild-type, CYP2C19 gene polymorphism prediction factors increase, and blood concentrations are measured as indicators of TDM usefulness.

项目成果

Voriconazole TDM based on both unchanged drug and metabolite concentrations in Japanese patients.

伏立康唑 TDM 基于日本患者中未改变的药物和代谢物浓度。

• 发表时间: 2017
• 作者: Shigemi A;Watanabe E;Umezaki Y;Ikeda R;Matsumoto K;Yokoyama Y;Ikawa K;Morikawa N;Takeda Y.
• 通讯作者: Takeda Y.