各種抗がん剤による温度感覚異常に温度感受性チャネルが関与するのか?

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【背景】現在の痺れや痛みを主訴とするような末梢神経障害には、冷覚異常、刺痛、灼熱感、感覚鈍麻などの様々な症状があり、その治療は画一的な対症療法(症状を軽減する治療)が現状である。今回の申請研究の目的は、パクリタキセルによる冷覚異常の発症メカニズムに焦点を当て、その治療原理の確立に必要なエビデンスを構築することにある。【方法】はじめに、末梢神経障害モデル動物の作製と神経毒性評価を行った。ウィスター系雄性ラットにパクリタキセルを投与し、その神経毒性を調べるためにオスミウム・トルイジンブルー染色法にて脊髄後根部位を形態学的に評価した。また、冷刺激に対する感受性異常を評価するために、アセトン試験による行動学的解析を行った。さらに、温度感受性チャネルのタンパク質発現レベルを、温度感受性チャネル(TRPV1, TRPV4,TRPM8及びTRPA1)の各種特異抗体を用い、ウエスタンブロット法にて解析した。【結果・考察】パクリタキセル投与による末梢神経障害モデルラットにおいて、冷刺激による痛覚異常が認められた。また、パクリタキセル投与ラットの後根部位において、有髄神経での軸索間隙の拡大が若干認められたものの、明らかな形態学的差異を認めなかった。このモデルラットを用いて、パクリタキセルによる各種温度受容体の発現レベルを解析したところ、TRPA1の発現増加が2-4日目に認められた。一方、その他のTRPチャネルについては、パクリタキセル投与による発現の変動が認められなかった。これらの結果より、パクリタキセル(副作用として冷覚異常が知られている抗がん剤)を投与することにより、温度感受性チャネルであるTRPA1のタンパク質発現が増加することを明らかにした。したがって、パクリタキセルによる冷覚異常にTRPA1が一部関与することが考えられる。