マクロピノサイトーシス抑制剤による統合失調症の抗精神薬療法の開発

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研究目的統合失調症は思春期から青年期にかけて発症する疾患で、その分子メカニズムの解明が期待されている。研究代表者は神経突起伸長の抑制において細胞内カルシウム上昇がマクロピノサイトーシスという特殊なエンドサイトーシスを誘導することを明らかにした。またマクロピノサイトーシスによる形質膜の大規模な取り込みが成長円錐の退縮変化を誘導し、神経突起伸長を抑制していることを解明した。一方、統合失調症の病因としてドーパミン系の経路が関わっていると推察されている。またドーパミンにより線条体のD2R陽性中型有棘神経細胞は、カルシウム依存的に樹状突起棘の形態縮小変化を引き起こす事が報告されている。従って、ドーパミンによるD2R陽性中型有棘神経細胞の樹状突起棘形態変化は、成長円錐退縮機構と同様のマクロピノサイトーシスに依存している可能性が考えられる。本研究は、マクロピノサイトーシスという膜動態変化を切り口にした、新しい統合失調症の発症メカニズムの解明を目的とした。研究方法マクロピノサイトーシスは高分子量の蛍光標識デキストランで可視化、定量が可能である。ドーパミンにより線条体のD2R陽性中型有棘神経細胞の樹状突起棘は形態縮小変化を起こす事から、マウス線条体の初代培養細胞を用いてドーパミン添加時のD2R陽性中型有棘神経細胞における蛍光標識デキストランの取り込みを検討した。また、マウス脳内の線条体D2R陽性中型有棘神経細胞における蛍光標識デキストランの取り込みを検討した。研究成果ドーパミン添加時、マウス線条体の初代培養細胞において、蛍光標識デキストランが取り込まれることが分かった。また、マウス脳内の線条体D2R陽性中型有棘神経細胞に、蛍光標識デキストランが取り込まれる可能性を得た。以上の事から、統合失調症においてマクロピノサイトーシス抑制剤が、新たな治療薬となりえる可能性が示唆された。