薬物トランスポーターを介した漢方薬・生薬と医薬品との相互作用の予測法の開発

○研究目的近年、天然物とその成分が、併用される医薬品の体内動態を変動させることが示唆されている。そのメカニズムとして、P-glycoprotein(P-gp)、 multidrug resistance-associated protein 2(MRP2)などの薬物トランスポーターの阻害や誘導が重要である。また、近年新たに発見されたbreast cancer resistance protein(BCRP)は、P-gpなどと同様に、その阻害・誘導は薬物の体内動態の変動要因となる。本研究では、これらのトランスポーターに及ぼす漢方薬・生薬とその成分の影響を定量的に評価し、漢方薬と医薬品との相互作用の有無を明らかにすることにより、医薬品使用の安全性の確保することを目的とした。○研究方法In vitro評価系を用いて、多くの生薬や天然物に含有されるテルペノイドについて、P-gp、MRP2およびBCRP阻害作用をスクリーニングした。具体的には、P-gp過剰発現細胞であるLLC-GA5-COL150を用いて、MRP2とBCRPについてはそれぞれを過剰発現させた細胞から調製した膜ベシクルを用いて、RI標識されたモデル薬物のP-gp、MRP2またはBCRPを介した輸送実験を行い、テルペノイドによるトランスポーターの阻害作用を評価した。阻害作用が示唆されたテルペノイドについては、その濃度依存性を検討した。○研究成果成果として、いくつかのテルペノイドに強いP-gp阻害作用が見出された。また、一部のテルペノイドがP-gpだけでなく、MRP2またはBCRPも阻害することが明らかとなった。これらのテルペノイドを含有した生薬・天然物を原料とする漢方薬と各トランスポーターの基質となる薬物とを併用することにより、相互作用が引き起こされる可能性が示唆された。

○研究目的近年、天然物とその成分が、併用される医薬品の体内動態を変動させることが示唆されている。そのメカニズムとして、P-glycoprotein(P-gp)、 multidrug resistance-associated protein 2(MRP2)などの薬物トランスポーターの阻害や誘導が重要である。また、近年新たに発見されたbreast cancer resistance protein(BCRP)は、P-gpなどと同様に、その阻害・誘導は薬物の体内動態の変動要因となる。本研究では、これらのトランスポーターに及ぼす漢方薬・生薬とその成分の影響を定量的に評価し、漢方薬と医薬品との相互作用の有無を明らかにすることにより、医薬品使用の安全性の確保することを目的とした。○研究方法In vitro評価系を用いて、多くの生薬や天然物に含有されるテルペノイドについて、P-gp、MRP2およびBCRP阻害作用をスクリーニングした。具体的には、P-gp過剰発現細胞であるLLC-GA5-COL150を用いて、MRP2とBCRPについてはそれぞれを過剰発現させた細胞から調製した膜ベシクルを用いて、RI標識されたモデル薬物のP-gp、MRP2またはBCRPを介した輸送実験を行い、テルペノイドによるトランスポーターの阻害作用を評価した。阻害作用が示唆されたテルペノイドについては、その濃度依存性を検討した。○研究成果成果として、いくつかのテルペノイドに強いP-gp阻害作用が見出された。また、一部のテルペノイドがP-gpだけでなく、MRP2またはBCRPも阻害することが明らかとなった。これらのテルペノイドを含有した生薬・天然物を原料とする漢方薬と各トランスポーターの基質となる薬物とを併用することにより、相互作用が引き起こされる可能性が示唆された。