アドレノメデュリン-RAMP2システムの血管安定化機構の解明

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アドレノメデュリン(AM)は、血管をはじめ全身の組織で広範に産生されるペプチドである。AMは当初、強力な血管拡張作用を有する降圧物質として注目されたが、それ以外にも多彩な生理活性を有することが報告されている。本研究で我々は、AMの受容体システムに注目した。AM受容体であるCRLRには、これに重合する補助タンパクであるreceptor activity modifying protein(RAMP)の存在が知られている。RAMPには複数のサブアイソフォームが存在するが、我々は血管内皮細胞では特にRAMP2の発現が強いことに着目し、RAMP2の単独ノックアウトマウスを新たに樹立した。その結果、RAMP2ノックアウトマウスでは、AMノックアウトマウスで我々が報告してきた血管の異常が再現され、胎生中期に著明な全身性浮腫を生じて致死となることを見いだした。更に我々は、RAMP2単独欠損で、血管における主要なAMシグナルが遮断されることを見出した。以上より、AM-RAMP2系は、血管新生を促進させるだけではなく、血管透過性抑制を抑制し、安定した血管構造の形成や維持に必須なシステムであることが明らかとなった。AM-RAMP2系を標的とすることで、従来の血管再生療法の問題であった、再生血管の退縮や、浮腫などの弱点を克服し、構造的、機能的に安定した血管を作出する新たな血管新生療法への応用展開などが期待される。