心不全および血管不全の新たな治療標的としてのRAMP2の検討

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アドレノメデュリン(AM)は、全身の組織で広範に産生され、多彩な生理活性を有するペプチドである。AMノックアウトマウスのホモ接合体(AM-/-)は、心血管系の発生異常により胎生致死となる。最近我々は、AM-/-が致死となる胎生中期において、GPCR活性調節タンパクであるRAMP2の発現が亢進している事に着目し、RAMP2ノックアウトマウス(RAMP2-/-)を樹立した。その結果、RAMP2-/-では、AM-/-の心血管系の発生異常が再現されると共に、AMの代償性の発現充進が見られることを発見した。RAMP2-/-は胎生致死のため、これを用いての病態解析には限界がある。このため本研究では、Cre-loxPシステムにより、成体において心筋細胞〓異的にRAMP2を欠損するノックアウトマウスを新たに作出し、RAMP2の病態生理学的意義を検討した。RAMP2floxマウスをaMHC-MerCreMerトランスジェニックマウスと交配する事で、薬剤投与誘導型心筋特異的RAMP2ノックアウトマウス(C-RAMP2-/-)を作出した。C-RAMP2-/-では、ターゲティング誘導後、心拡大と心拍出低下を認め、拡張型心筋症様変化が認められた。C-RAMP2-/-では、心不全や線維化マーカー、ゼラチナーゼ、NADPHオキシダーゼなどの発現亢進に加え、レニン-アンジオテンシン系関連因子や、炎症性サイトカインの発現亢進が認められた。以上の結果から、心筋におけるAM-RAMP2系は、酸化ストレスや、炎症を制御し、心リモデリングを抑制して、心保護的に働いている事が示唆された。