アドレノメデュリン-RAMP2システムの血管内皮細胞での病態生理学的意義の解明

阐明血管内皮细胞中肾上腺髓质素-RAMP2系统的病理生理学意义

• 批准号: 24931011
• 负责人: 河手 久香
• 金额: $ 0.38万
• 依托单位: Shinshu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-24931011/
• 关键词: 血管; 内皮細胞; RAMP

アドレノメデュリン(AM)は、全身の組織で広範に産生され、多彩な生理活性を有するペプチドである。AMノックアウトマウスのホモ接合体(AM-/-)は、心血管系の発生異常により胎生致死となる。我々は、AM-/-が致死となる胎生中期において、GPCR活性調節タンパクであるRAMP2の発現が亢進している事に着目し、RAMP2ノックアウトマウス(RAMP2-/-)を樹立した。その結果、RAMP2-/-では、AM-/-の血管系の発生異常が再現されると共に、AMの代償性の発現亢進が見られることを見出した。このことから、血管におけるAMの主要な機能は、RAMP2により制御されている事が予想される。本研究では、Cre-loxPシステムにより、血管内皮細胞特異的RAMP2ノックアウトマウスを作成し、血管におけるAM-RAMP2系の病態生理学的意義を検討した。血管内皮細胞特異的RAMP2ノックアウトマウス(E-RAMP2-/-)の殆どは出生直前に致死であり、胎生18.5-19.5日にかけて全身性の浮腫とともに、血管の構築異常と出血性変化を認めた。一方で、約5%のE-RAMP2-/-は、正常に生まれ、成体が得られた。成体のE-RAMP2-/-では、血管内皮細胞のRAMP2発現は、野生型の2割程度残存していた。E-RAMP2-/-では、肺、肝臓、腎臓などの主要な臓器の血管周囲に炎症細胞浸潤を認めた。更に、E-RAMP2-/-では、糸球体硬化症の自然発症が認められ、電顕像からは、足突起の融合、基底膜の肥厚、内皮細胞と基底膜の部分的離開などが認められた。以上の結果から、AMの発生における血管新生作用が、RAMP2によって規定されていること、成体においても、AMによる血管保護作用、臓器保護作用がRAMP2によって制御されていることが明らかとなった。

Youdaoplaceholder0 に (AM), the で tissues throughout the body widely に produce され, and the multicolor な physiological activities を include するペプチドである. AMノッ アウト アウト ウス ウス ホモ ホモ junction (AM-/-) アウト, abnormalities in the cardiovascular system によ determine fetal death となる. I 々 は, AM - / - が death と な る viviparous medium-term に お い て, GPCR activity regulating タ ン パ ク で あ る RAMP2 の 発 now が hyperthyroidism し て い に the mesh し る, RAMP2 ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス (RAMP2 - / -) を set し た. そ の results, RAMP2 - / - で は, AM - / - の vascular の 発 raw abnormal が reappearance さ れ る と に, compensatory の AM の 発 hyperthyroidism が now see ら れ る こ と を shows し た. こ の こ と か ら, blood vessels, に お け る AM の な main function は, RAMP2 に よ り suppression さ れ て い が る things to want to さ れ る. This study で は, Cre - loxP シ ス テ ム に よ り, vascular endothelial cell specific RAMP2 ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス を made し, blood vessels, に お け る AM - department of RAMP2 の pathological physiology significance を beg し 検 た. Vascular endothelial cell specific RAMP2 ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス (E - RAMP2 - / -) の perilous ど は born ahead に death で あ り 18.5 19.5 days, viviparous に か け て systemic の dropsy と と も に, abnormal blood vessels の construct と hemorrhagic - を recognize め た. One side で, about 5% <s:1> E-RAMP2-/- で, normal に life まれ, adult が られた. Adult <s:1> E-RAMP2-/-で, vascular endothelial cells with <s:1> RAMP2 present て, wild-type <s:1> 2 residual degree of cut て て た た. E-RAMP2-/-で な, lung, liver, kidney な <s:1>, <s:1>, major な organ, 囲に perivascular inflammatory cell infiltration を, めた. More に, E - RAMP2 - / - で は, si sphere sclerosis の natural 発 が recognize め ら れ, electricity 顕 like か ら は, foot bumps の fusion, basement membrane の と basement membrane hypertrophy, endothelial cells の part of left な ど が recognize め ら れ た. Results above の か ら, AM の 発 raw に お け る angiogenesis が, RAMP2 に よ っ て rules さ れ て い る こ と, adult に お い て も, AM に よ る vascular protection, viscera protection が RAMP2 に よ っ て suppression さ れ て い る こ と が Ming ら か と な っ た.

项目成果

Vascular Endothelial Adrenomedullin-RAMP2 System Is Essential for Vascular Integrity and Organ Homeostasis

• DOI: 10.1161/circulationaha.112.000756
• 发表时间: 2013-02-19
• 期刊: CIRCULATION
• 影响因子: 37.8
• 作者: Koyama, Teruhide;Ochoa-Callejero, Laura;Shindo, Takayuki
• 通讯作者: Shindo, Takayuki