アドレノメデュリン-RAMP2システムの血管内皮細胞での病態生理学的意義の解明

阐明血管内皮细胞中肾上腺髓质素-RAMP2系统的病理生理学意义

• 批准号: 24931011
• 负责人: 河手 久香
• 金额: $ 0.38万
• 依托单位: Shinshu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-24931011/
• 关键词: 血管; 内皮細胞; RAMP

アドレノメデュリン(AM)は、全身の組織で広範に産生され、多彩な生理活性を有するペプチドである。AMノックアウトマウスのホモ接合体(AM-/-)は、心血管系の発生異常により胎生致死となる。我々は、AM-/-が致死となる胎生中期において、GPCR活性調節タンパクであるRAMP2の発現が亢進している事に着目し、RAMP2ノックアウトマウス(RAMP2-/-)を樹立した。その結果、RAMP2-/-では、AM-/-の血管系の発生異常が再現されると共に、AMの代償性の発現亢進が見られることを見出した。このことから、血管におけるAMの主要な機能は、RAMP2により制御されている事が予想される。本研究では、Cre-loxPシステムにより、血管内皮細胞特異的RAMP2ノックアウトマウスを作成し、血管におけるAM-RAMP2系の病態生理学的意義を検討した。血管内皮細胞特異的RAMP2ノックアウトマウス(E-RAMP2-/-)の殆どは出生直前に致死であり、胎生18.5-19.5日にかけて全身性の浮腫とともに、血管の構築異常と出血性変化を認めた。一方で、約5%のE-RAMP2-/-は、正常に生まれ、成体が得られた。成体のE-RAMP2-/-では、血管内皮細胞のRAMP2発現は、野生型の2割程度残存していた。E-RAMP2-/-では、肺、肝臓、腎臓などの主要な臓器の血管周囲に炎症細胞浸潤を認めた。更に、E-RAMP2-/-では、糸球体硬化症の自然発症が認められ、電顕像からは、足突起の融合、基底膜の肥厚、内皮細胞と基底膜の部分的離開などが認められた。以上の結果から、AMの発生における血管新生作用が、RAMP2によって規定されていること、成体においても、AMによる血管保護作用、臓器保護作用がRAMP2によって制御されていることが明らかとなった。

All kinds of organic substances are produced in the whole body, and the physiological activity of various kinds of substances is very important. AM The activity of RAMP2 is regulated by AM-/-, AM-/-, RAMP2-/-, RAMP2-, RAMP2-/-, RAMP2-/-, RAMP2-, RAMP2-/-, RAMP2- Results: RAMP2-/-, AM-/-and vascular system abnormalities were found in both groups, and AM compensatory hyperactivity was found in both groups. The main function of RAMP2 is to control the flow of blood. In this study, we investigated the pathological physiological significance of vascular endothelial cell-specific RAMP2 in the development of vascular endothelial cells. Vascular endothelial cell-specific RAMP2 (E-RAMP2-/-) was found to be fatal before birth, systemic edema after birth from 18.5 to 19.5 days, vascular architectural abnormalities and hemorrhagic changes. About 5% of E-RAMP2-/-is normal and adult. Adult E-RAMP2-/-is present in vascular endothelial cells, while wild-type E-RAMP 2-/-remains. E-RAMP2-/-is recognized as inflammatory cell infiltration in the perivascular tissues of the lungs, liver and kidneys. In addition, E-RAMP2-/-is recognized as a natural symptom of glomerulosclerosis, electrophotography, fusion of foot processes, thickening of the basement membrane, separation of endothelial cells and parts of the basement membrane. The above results show that the angiogenesis effect of AM, RAMP2, and the vascular protection effect of AM, and the vascular protection effect of RAMP2, and the vascular protection effect of AM.

项目成果

Vascular Endothelial Adrenomedullin-RAMP2 System Is Essential for Vascular Integrity and Organ Homeostasis

• DOI: 10.1161/circulationaha.112.000756
• 发表时间: 2013-02-19
• 期刊: CIRCULATION
• 影响因子: 37.8
• 作者: Koyama, Teruhide;Ochoa-Callejero, Laura;Shindo, Takayuki
• 通讯作者: Shindo, Takayuki