アドレノメデュリンとその受容体システムによる虚血性脳障害に対する保護効果の検討

肾上腺髓质素及其受体系统对缺血性脑损伤的保护作用研究

基本信息

批准号：
25931015
负责人：
河手久香
金额：
$ 0.38万
依托单位：
Shinshu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
财政年份：
2013
资助国家：
日本
起止时间：
2013-04-01 至 2014-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-25931015/
关键词：
血管脳虚血 RAMP

项目摘要

脳虚血は高齢者に多く、運動感覚障害のみならず、血管性認知症の原因にもなる。アドレノメデュリン(AM)は、血管拡張ペプチドとして発見されたが、抗炎症作用、抗アポトーシス作用、血管新生作用など多彩な作用も有することから、臨床応用も期待されている。一方でAMは血中半減期が短く、慢性疾患への応用には制限もある。我々は、AM受容体機能調節因子の1つであるRAMP2が、血管のAMの機能を制御していることを見出し、治療標的として有望と考えた。本研究ではRAMP2ヘテロノックアウトマウス(RAMP2+/-)を用いて、急性および慢性脳虚血モデルを作成し、その病態生理学的意義を検討した。野生型マウス(WT)、RAMP2+/-に対して、1. 片側中大脳動脈閉塞による脳虚血再灌流術(MCAO)、2. 両側総頚動脈にマイクロコイルを留置して狭窄させる慢性虚血術(BCAS)を施行し、laser Dopplerにより脳内血流を計測した。MCAOでは24hr後に脳を摘出して解析し、BCASでは28日後の8方向放射状迷路試験の後、解析を行った。RAMP2+/-では、MCAO24hr後の脳血流回復の遅延と脳重量の増加を認めた。RAMP2+/-では、梗塞前後とも脳内RAMP2発現はWTの1/2に低下していた。両者とも虚血側のAM発現が上昇したが、RAMP2+/-でより顕著であった。RAMP2+/-では、TNFα, IL1βなどの炎症性サイトカインの発現亢進を認め、脳梁や線状体周辺での神経細胞の脱落や変性の亢進が認められた。一方BCAS後、RAMP2+/-では、作業記憶、参照記憶の低下と、所要時間の延長を認めた。RAMP2+/-では炎症性サイトカインの発現上昇や神経細胞の脱落、変性の亢進が認められた。AM-RAMP2系は急性および慢性脳虚血において、脳血流の維持や炎症の制御により神経細胞死を抑制し、脳保護に働いている。AM-RAMP2系は、脳虚血に対する新たな治療標的として期待される。

脑缺血在老年人中很常见，不仅引起动力学疾病，而且引起血管性痴呆。肾上腺果蛋白（AM）被发现为血管舒张的肽，但它也具有多种作用，包括抗炎，抗凋亡和血管生成作用，预计将用于临床应用。另一方面，AM在血液中的半衰期短，其在慢性疾病中的应用是有限的。我们发现RAMP2是AM受体功能调节剂之一，可调节血管中的AM功能，并认为它是一个有前途的治疗靶标。在这项研究中，我们使用RAMP2 Heteroknockout小鼠（RAMP2 +/-）创建了急性和慢性脑缺血模型，并检查了它们的病理生理意义。对于野生型小鼠（wt），RAMP2 +/-，1。具有单侧脑部动脉闭塞（MCAO）的脑缺血再灌注（MCAO）和2。慢性缺血（BCAS），其中将微核放置在双侧常见的carotired Carotirenter中，并在表演中，并表现出了液体，并表现出了表演。 24小时后，在MCAO中除去大脑并在BCA中分析大脑，在8路径向迷宫测试后28天后，在BCAS中去除大脑并在BCA中进行分析。 RAMP2 +/-显示出脑血流的恢复延迟，MCAO24小时后的脑体重增加。在RAMP2 +/-中，在梗塞前后，脑中的RAMP2表达均降低至WT的1/2。两者都增加了缺血性的AM表达，但使用RAMP2 +/-更明显。在RAMP2 +/-中，观察到炎性细胞因子（如TNFα和IL1β）的表达增加，并且在call体周围观察到神经元丧失和变性，并观察到线性体体。另一方面，在BCAS之后，RAMP2 +/-显示出工作和参考记忆的减少以及延长的持续时间。 RAMP2 +/-显示出炎性细胞因子，神经元丧失和变性增加的表达增加。在急性和慢性脑缺血中，AM-RAMP2系统通过维持脑血流和控制炎症来抑制神经元细胞死亡，并充当脑部保护。预计AM-RAMP2系统将成为脑缺血的新治疗靶点。