患者毎に個別化したワルファリン適用量の決定に関する研究

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ワルファリンは血栓防止目的で繁用されるが、最適な投与量には個人差が大きく、患者ごとに慎重な用量設定が必要である。ワルファリン反応性の個体差には遺伝的因子と環境因子が関与している。ワルファリンに対する感受性に関与する遺伝的因子としてはワルファリンの主要な代謝酵素であるCYP2C9と、ワルファリンの標的分子であり依存性血液凝固因子の産生に関与するVKORC1(Vitamin K Oxide Reductase Complex 1)の遺伝子多型が知られている。申請者は、これまでにワルファリン抵抗性の原因となる可能性のあるVKORC1の遺伝子多型を同定しており、臨床の場でワルファリン用量を決定する参考データとしてVKORC1とCYP2C9を測定する準備は整っていた。環境因子としては食事や併用薬が重要であるが、下痢、肝障害、甲状腺機能の変調、発熱などの体調の変化やコンプライアンスなども影響する。同一患者において併用薬や体調に変化が無い場合にも血液凝固の指標であるPT-INR(Prothrombin Time-International Normalized Ratio)が変動することがある。本研究では薬剤管理指導業務を通して、患者背景、併用薬、遺伝的因子などモニタリングをし、患者毎に適切なワルファリン用量を確立することを目的とし、昨年度は下記のような研究をした。ワルファリン投与中に血液凝固能の指標となるPT-INRのコントロールがうまく出来ない患者について、末梢血からゲノムDNAを調製し、ワルファリンの代謝および薬効発現に関与するCYP2C9、CYP2C19、VKORC1遺伝子を、末梢血から抽出したゲノムDNAを鋳型とし、PCR-RFLP、ダイレクトシークエンス法などにより解析した。そして、患者背景や併用薬、食事などモニタリングし、ワルファリンのコントロール不良の理由と適正量を遺伝的因子と環境因子の両者から検索した。また、現在開発中の遺伝子多型迅速判定法が有効であるかについて検討して論文発表した(Aomoriら、研究発表欄に記載)。