Enzymologische und strukturbiologische Aufklärung der Funktion der Vitamin K-Epoxid Reduktase (VKORC1)

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Im Rahmen eines von der DFG geförderten Forschungsvorhabens gelang es uns 2004, die zentrale Komponente des Vitamin-K-Epoxid-Reduktase-Komplexes (VKOR) zu identifizieren. Das VKORC1 genannte Protein ist das entscheidende Enzym des Vitamin K-Zyklus und stellt das molekulare Ziel der weltweit zur Therapie und Prophylaxe von venösen und arteriellen Thrombosen eingesetzten Cumarine dar. Mutationen im VKORC1-Gen sind ursächlich für mindestens zwei Phänotypen: die erbliche Verminderung aller Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren (VKCFD2, OMIM #607473), welche mit einer erhöhter Blutungsneigung einhergeht, sowie die Cumarin-Sensitivität und -Resistenz (OMIM #122700). Des Weiteren sind Expressionsunterschiede, welche durch die verschiedenen Haplotypen der VKORC1 bedingt sind, die Ursache für die interindividuellen und interethnischen Unterschiede in der Cumarin Dosierung.Im Rahmen des jetzt beantragten Forschungsvorhabens sollen mit verschiedenen Methoden die Struktur, die Funktion und die biologische Bedeutung der VKORC1 aufgeklärt werden. Diese Arbeiten können wesentlich zum Verständnis des Vitamin K-Stoffwechsels und dessen Bedeutung für die verschiedenen Organsysteme sowie der Wirkungsweise der Substanzklasse der Cumarine beitragen.