Enzymologische und strukturbiologische Aufklärung der Funktion der Vitamin K-Epoxid Reduktase (VKORC1)

Im Rahmen eines von der DFG geförderten Forschungsvorhabens gelang es uns 2004，die zentrale Komponente des Vitamin-K-Epoxid-Reduktase-Komplexes（VKOR）zu identifizieren. VKORC 1是一种天然的蛋白质，它是维生素K-Zyklus的主要酶，也是治疗和预防静脉和动脉血栓形成的重要分子。VKORC 1-Gen中的突变可用于两种药物类型：维生素K-abhängigen Gerinnungsfaktoren（VKCFD 2，OMIM #607473）中的Erbliche Verminderung，以及一种更高的Blutungsneigung einhergeht，sowie die Cumarin-Sensitivität und -Resistenz（OMIM #122700）。通过对VKORC 1单倍型的验证，我们可以在Cumarin Dosierung中对个体间和个体间的相互关系进行深入的研究，并通过验证VKORC 1的结构、功能和生物学特性的方法来解决这一问题。Diese Arbeiten können wesentlich zum Verständnis des Vitamin K-Stoffwechsels und dessen Bedeutung für die versedenen Organsysteme sowie der Wirkungsweise der Substanzklasse der Cumarine beitragen.

Im Rahmen eines von der DFG geförderten Forschungsvorhabens gelang es uns 2004, die zentrale Komponente des Vitamin-K-Epoxid-Reduktase-Komplexes (VKOR) zu identifizieren. Das VKORC1 genannte Protein ist das entscheidende Enzym des Vitamin K-Zyklus und stellt das molekulare Ziel der weltweit zur Therapie und Prophylaxe von venösen und arteriellen Thrombosen eingesetzten Cumarine dar. Mutationen im VKORC1-Gen sind ursächlich für mindestens zwei Phänotypen: die erbliche Verminderung aller Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren (VKCFD2, OMIM #607473), welche mit einer erhöhter Blutungsneigung einhergeht, sowie die Cumarin-Sensitivität und -Resistenz (OMIM #122700). Des Weiteren sind Expressionsunterschiede, welche durch die verschiedenen Haplotypen der VKORC1 bedingt sind, die Ursache für die interindividuellen und interethnischen Unterschiede in der Cumarin Dosierung.Im Rahmen des jetzt beantragten Forschungsvorhabens sollen mit verschiedenen Methoden die Struktur, die Funktion und die biologische Bedeutung der VKORC1 aufgeklärt werden. Diese Arbeiten können wesentlich zum Verständnis des Vitamin K-Stoffwechsels und dessen Bedeutung für die verschiedenen Organsysteme sowie der Wirkungsweise der Substanzklasse der Cumarine beitragen.