免疫抑制剤で誘発される2型糖尿病に対するアディポネクチンの関与の解明

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【目的】臓器移植や自己免疫疾患に用いられる免疫抑制剤のタクロリムスは治療血中濃度域が狭いことから、投与量決定困難薬剤として血中濃度モニタリングが必要とされている。近年、タクロリムスの血中濃度を治療域に維持した症例でも2型糖尿病を発症してしまう危険性が明らかにされた。現在、その原因として、タクロリムスによるアディポネクチンの発現抑制が示唆されている。また、アディポネクチンは、成熟した脂肪細胞でのみ発現することから、タクロリムスが脂肪細胞の分化を抑制している可能性も考えられる。そこで、本研究では、タクロリムスが成熟脂肪細胞におけるアディポネクチンの発現に及ぼす影響を検討した。さらに、タクロリムスが脂肪細胞の分化・成熟過程に及ぼす影響を検討した。【方法】(1)脂肪前駆細胞(3T3-L1細胞)に分化誘導剤(10^<-7>Mインスリン、0.25μMデキサメタゾン、0.5mM 3-イソプチル-1-メチルキサンチン、ウシ胎仔血清)を作用させ、最終分化させた成熟脂肪細胞を用いた。成熟脂肪細胞にタクロリムス(0-100ng/mL)を添加し、72時間培養した後、mRNAを抽出し、real-time PCR法でアディポネクチンのmRNA量を定量した。(2)3T3-L1細胞に分化誘導剤とタクロリムスを同時に作用させた。経時的に細胞の形態を観察し、脂肪前駆細胞が成熟脂肪細胞に分化するか否かを検討した。【結果、考察】本研究により、成熟脂肪細胞にタクロリムスを作用させた場合、アディポネクチンのmRNAの発現量が減少することが明らかになった。さらに、脂肪前駆細胞にタクロリムスを作用させた場合、成熟細胞へ分化・成熟する過程が抑制されることも明らかにされた。従って、タクロリムスによる2型糖尿病の発症にアディポネクチンが関与していると考えられ、3T3-L1細胞を用いて、初めて確認した。今後、in vivoでの検証が期待される。