免疫抑制剤が臓器移植後患者における拒絶反応と悪性腫瘍発症に及ぼす影響

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【目的】近年、免疫抑制剤の進歩により、移植後患者の長期予後が改善された。しかし、その一方で、患者の高齢化による悪性腫瘍対策の重要性が高まっている。移植後患者に最も多く発症する悪性腫瘍はリンパ腫で、発症率は、一般集団の約7倍に達している。リンパ腫の原因として、リンパ球の機能に重要な役割を担っているA20遺伝子の機能異常が明らかにされている。A20遺伝子は、リンパ球におけるNF-κBの活性化で発現が誘導され、NF-κBの活性を阻害する。免疫抑制剤のタクロリムスもNF-κBの活性を阻害することから、移植後患者では、ネガティブ・フィードバック機構によるA20遺伝子の抑制が示唆される。そこで、本研究では、A20遺伝子の発現抑制が拒絶反応、悪性腫瘍発症に及ぼす影響を検討した。【方法】健常人から採取したEDTA血液を対象とした。まず、血漿タクロリムス濃度の影響を検討するために、対象血液のヘマトクリット(Ht)値を実験的に0%から50%に調製した。次に、タクロリムスを添加し、全血濃度をOng/mLから80ng/mLに調製した後、イオノマイシンとホルボール12-ミリステート13一アセテートを添加し、37度で24時間培養した。培養後、リンパ球からmRNAを抽出し、real-time逆転写PCR法でIL-2とA20遺伝子のmRNA量を定量した。【結果・考察】IL-2のmRNA量を定量した結果、全血タクロリムス濃度が同じでも、Ht値が低い(血漿濃度が高い)血液検体ほどmRNA量が少なく、免疫反応が効率良く抑制されていることが明らかになった。一方、A20遺伝子のmRNA量に差はなかったことから、タクロリムスのNF-κB活性阻害がA20遺伝子の発現に及ぼす影響は小さいと考えられた。本研究は、短期間(24時間)における影響のみを検討したが、今後、リンパ腫が発症する長期間での検討が必要である。