静注用脂肪乳剤が体内コレステロール恒常性に与える影響

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脂肪乳剤は、糖質・アミノ酸を中心とした完全静脈栄養で不足する必須脂肪酸源として重要であり、特に長期間の輸液療法において汎用される。脂肪乳剤は臨床においてTPNAC (total parenteral nutrition associated cholestasis:中心静脈栄養関連胆汁うっ滞)を引き起こす原因となりうることが知られているものの、詳細な機序は不明である。本邦で医療用医薬品として承認・使用されている脂肪乳剤は10%以上ののダイズ油を含んでいることが特徴であり、構成成分として植物ステロールを多く含む。一般に体内で不要とされる植物ステロールの消化管吸収率は5%程度と、約50%が吸収されるコレステロールに比べその吸収は著しく制限されているが、中心静脈栄養時には通常の一日摂取量の数倍量の植物ステロールが短時間に直接的に循環血中に負荷されることになる。各種植物ステロールはコレステロール・胆汁酸に類似した構造を持つことから、さまざまな転写因子に作用することが知られており、肝臓における脂質代謝異常や副腎におけるステロイドホルモン調節異常が生じると考えられている。このような背景のもと、本研究は、脂肪乳剤に含有される植物ステロールがコレステロール恒常性に与える影響について解析し、TPNACの発症機序を解明することを目指して企画された。はじめに、極性基(ピコリン酸)導入による誘導体化を行うことにより、LC-MS/MSを用いた各種植物ステロール定量系の確立に成功した。また、コレステロール恒常性制御因子であるSREBP2・LXRα・FXRや、これら転写因子の制御下にあるBSEP/ABCB11・MDR2/ABCB4・ABCG5/ABCG8やNPC1L1・ASBT/SLC10A2・OSTα/βなどの各種トランスポーターの発現量評価系の構築を行った。得られた技術を用いて、現在、脂肪乳剤がこれら分子の発現量に与える影響に関して検討を進めている。