エンドセリン受容体拮抗薬ボセンタンによる胆汁酸・薬物の消化管吸収阻害性の解析

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経口エンドセリン受容体拮抗薬であるボセンタン(商品名:トラクリア、WH0機能分類クラスIII及びIVの肺動脈性肺高血圧症治療薬として用いられている)は、副作用としての肝機能障害の発現が問題となっている。最近の研究の結果、ボセンタンによる肝機能障害は肝細胞への胆汁酸蓄積が主な原因であることが示されており、肝細胞毛細胆管膜上に発現し胆汁酸の胆汁排出を担うBSEP/ABCB11の機能阻害が発症機序であると考えられている。胆汁酸の腸肝循環に関わる肝臓・小腸の輸送担体群は共通した狭い基質特異性を有することから、ボセンタンによる輸送阻害は肝臓のみならず消化管においても生じるのではないか、という発想のもと、本研究は企画された。はじめに、LC-MS/MSシステムを用いたボセンタンの高感度定量系を構築し、ラットへのボセンタン投与プロトコールを確立した。また、消化管上皮細胞の刷子縁膜に発現し、消化管間腔の胆汁酸の細胞内への取り込みを担うapical sodium-dependent bilesalt transporter (ASBT)/SLC10A2、血管側膜に発現し細胞内から血中への輸送を担うorganic solute transporter alpha & beta (OSTα/β)ヘテロダイマーの遺伝子発現ベクターを構築し、一過性導入した哺乳類由来細胞を用いて輸送実験を行った結果、有意な胆汁酸輸送の上昇が見出され、これらトランスポーター分子の輸送機能評価系の構築に成功した。現在、得られた評価系を用い、ボセンタンのin vitro・in vivo胆汁酸輸送に及ぼす影響に関する検討を進めている。