カルバペネム系抗生剤はバルプロ酸以外の薬物と相互作用しないのか?

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【研究の目的】カルバペネム系抗生剤(CBPMs)の併用によりバルプロ酸(VPA)の血清中濃度が低下することが知られており、併用は禁忌とされている。最近、東京大学医学部附属病院薬剤部において、肝臓中や血液中に高活性に存在する脱グルクロン酸抱合酵素(酵素X)が、VPAグルクロン酸抱合代謝物(VPA-G)の脱抱合に関与し、CBPMsは酵素X(他グループの研究によりアシルペプチド加水分解酵素と同定された)を臨床濃度域においてほぼ完全、かつ不可逆的に阻害することを見出した。その結果を基に、本研究では、カルバペネム系抗生剤(CBPMs)が、グルクロン酸抱合により代謝される薬物一般と相互作用を生じうるかを明らかとすることを目的として検討を行った。【研究の方法・結果および考察】まずin vitroにおいて酵素XがVPA-Gの脱抱合に関与するか否かを明らかとするため、4-メチルウンベリフェロングルクロナイド、ミコフェノール酸グルクロナイド等の典型的なグルクロン酸抱合代謝物を基質として、血液および肝から調製した酵素Xによる脱抱合実験を実施した。その結果、これらのグルクロン酸抱合代謝物の脱抱合はCBPMsでは阻害されず、β-グルクロニダーゼ阻害薬であるサッカロラクトンにより一部阻害された。このことは、酵素XはVPA-Gに選択性が高く、その他の薬剤の脱グルクロン酸抱合にはほとんど関与しないことを示唆しており、臨床レベルにおいてもミコフェノール酸等との相互作用が起こる可能性は低いと考えられた。一方で、当院のカルテ調査の結果、CBPMsとミコフェノール酸の併用症例を5症例程度見出し、当該患者の血清検体を回収した。現在は、血清中のミコフェノール酸およびミコフェノール酸グルクロナイドの定量分析系の構築を急いでいる段階であり、早急に定量法を確立し、臨床における相互作用の有無を確認するとともに、動物実験による詳細な動態学的検討を行う予定である。