薬物動態変動因子を加味した副作用強度の定量的予測式の構築

考虑药代动力学变量的副作用强度定量预测公式的构建

基本信息

批准号：
23931050
负责人：
百賢二
金额：
$ 0.38万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-23931050/
关键词：
薬物相互作用副作用薬物動態

项目摘要

薬剤投与による副作用発症は、血中濃度依存型と非依存型(アレルギー反応等)に分類される。血中濃度依存型のうち、血中濃度の治療域と副作用域が近いものでは頻回な血中濃度モニタリングを行うことで投与量を調節し、副作用を回避することができる。しかし治療域と副作用域の区分が不明瞭な薬剤については、通常血中濃度モニタリングは実施されず、標準量の投与後に副作用と治療効果をモニタリングし、必要に応じて投与量の調節が行われている。そのため、患者によっては投与開始後の数日間で著しい血中濃度上昇をみとめ、副作用発症により当該薬剤による治療を延期もしくは中止せざるを得ないこともある。本研究では、通常血中濃度モニタリングが実施されない薬剤のうち、筋緊張緩和剤である塩酸チザニジン(Tz)をモデル薬剤として、副作用強度の定量的予測式の構築を目指した。Tzの代謝経路は薬物代謝酵素であるCYPIA2のみと報告されており、CYPIA2阻害薬を併用することで血中濃度上昇とそれにともなう副作用(血圧・脈拍低下、眠気等)が発症することが知られている。本研究では、Tzの副作用の中でも血圧低下に着目し、健常被験者におけるTz投与後の血圧低下量の予測を試みた。まず初めにTzとCYPIA2阻害薬の併用試験を文献的に調査し、これらの結果より得られたTzの血中濃度上昇率とTz投与後の血圧の推移からTz投与後の血圧低下量を予測する式を構築した。本予測式の精度検証を目的として健常被験者を対象としたTzとCYPIA2阻害薬であるノルフロキサシン(Nx)の併用投与試験を実施した。この投与試験によりTzは、Nxの併用により単独投与時と比べて血中濃度が1.9倍に上昇することが確認された。この血中濃度の上昇率を上述の式に代入したところ、Tz単独投与時の血圧低下量とNx併用時の血圧低下量の差は平均1mmHg未満であると算出された。実際の投与試験により確認された血圧低下量の差は平均2.5mmHgであり、本予測式は精度良くTz投与後の副作用である血圧低下量を予測できることが明らかとなった。

药物给药引起的副作用的发展可以分为血液浓度依赖性和独立类型（过敏反应等）。在依赖血液浓度的类型中，如果血液浓度接近治疗范围和副作用范围，则可以通过经常监测血液浓度并避免副作用来调整剂量。但是，对于尚不清楚治疗范围和副作用范围的药物，通常不进行血液浓度监测，并且在给予标准剂量后监测副作用和治疗效果，并根据需要调整剂量。因此，某些患者可能会发现，在服药开始后的接下来几天，血液浓度显着增加，并且由于副作用的开始，对药物的治疗可能被迫推迟或停止。在这项研究中，我们旨在使用盐酸盐酸盐酸盐（TZ）（TZ）（一种肌肉张力缓解剂，作为模型药物）对副作用强度进行定量预测，在血液浓度下通常未经血液浓度监测的药物中。据报道，TZ的代谢途径是一种CYPIA2，一种药物代谢酶，众所周知，使用CYPIA2抑制剂一起会导致血液浓度增加和相关的副作用（较低的血压，脉搏率，嗜睡等）。在这项研究中，我们专注于降低TZ副作用之间的血压，并试图预测健康受试者TZ给药后降低的血压量。首先，我们研究了文献中TZ和CYPIA2抑制剂的综合使用，并根据从这些结果获得的TZ的血液浓度增加以及TZ给药后的血压趋势进行了方程式来预测TZ给药后降低的血压量。为了验证该预测公式的准确性，在患有CYPIA2抑制剂TZ和Norfloxacin（NX）的健康受试者中进行了组合给药测试。该管理测试证实，与单独使用NX相比，与单独给药的时间相比，TZ的血液浓度增加了1.9倍。当将血液浓度的增加速率取代到上述方程式中时，可以计算出，当单独给予TZ时，血压降低的量与组合使用NX时的血压降低之间的差异小于1 mmHg。实际给药测试证实的血压降低量差异平均为2.5 mmHg，并且发现该预测公式可以准确预测血压降低量，这是TZ给药后的副作用。