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薬物動態変動因子を加味した副作用強度の定量的予測式の構築

考虑药代动力学变量的副作用强度定量预测公式的构建

基本信息

批准号：
23931050
负责人：
百賢二
金额：
$ 0.38万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-23931050/
关键词：
薬物相互作用副作用薬物動態

项目摘要

薬剤投与による副作用発症は、血中濃度依存型と非依存型(アレルギー反応等)に分類される。血中濃度依存型のうち、血中濃度の治療域と副作用域が近いものでは頻回な血中濃度モニタリングを行うことで投与量を調節し、副作用を回避することができる。しかし治療域と副作用域の区分が不明瞭な薬剤については、通常血中濃度モニタリングは実施されず、標準量の投与後に副作用と治療効果をモニタリングし、必要に応じて投与量の調節が行われている。そのため、患者によっては投与開始後の数日間で著しい血中濃度上昇をみとめ、副作用発症により当該薬剤による治療を延期もしくは中止せざるを得ないこともある。本研究では、通常血中濃度モニタリングが実施されない薬剤のうち、筋緊張緩和剤である塩酸チザニジン(Tz)をモデル薬剤として、副作用強度の定量的予測式の構築を目指した。Tzの代謝経路は薬物代謝酵素であるCYPIA2のみと報告されており、CYPIA2阻害薬を併用することで血中濃度上昇とそれにともなう副作用(血圧・脈拍低下、眠気等)が発症することが知られている。本研究では、Tzの副作用の中でも血圧低下に着目し、健常被験者におけるTz投与後の血圧低下量の予測を試みた。まず初めにTzとCYPIA2阻害薬の併用試験を文献的に調査し、これらの結果より得られたTzの血中濃度上昇率とTz投与後の血圧の推移からTz投与後の血圧低下量を予測する式を構築した。本予測式の精度検証を目的として健常被験者を対象としたTzとCYPIA2阻害薬であるノルフロキサシン(Nx)の併用投与試験を実施した。この投与試験によりTzは、Nxの併用により単独投与時と比べて血中濃度が1.9倍に上昇することが確認された。この血中濃度の上昇率を上述の式に代入したところ、Tz単独投与時の血圧低下量とNx併用時の血圧低下量の差は平均1mmHg未満であると算出された。実際の投与試験により確認された血圧低下量の差は平均2.5mmHgであり、本予測式は精度良くTz投与後の副作用である血圧低下量を予測できることが明らかとなった。

The side effects of drug administration are classified into blood concentration-dependent and independent (anti-drug) categories. Blood concentration-dependent, therapeutic and side-effect domains of blood concentration, dose adjustment and side-effect avoidance The difference between therapeutic domain and side effect domain is unclear, the normal blood concentration is different, the standard dose is different, the side effect is different, and the necessary dose is different. The patient's blood concentration increases during the day after the drug is administered, and the side effects occur during the day when the drug is administered. This study aims to establish predictive formulas for the quantification of side effect intensity and the application of drug, muscle tension relieving agent, and acid release agent in normal blood concentration. The metabolic pathway of Tz causes CYPIA2 to report side effects such as elevated blood concentrations and CYPIA2 inhibitors (blood pressure, low pulse rate, sleep, etc.). In this study, the side effects of Tz were observed in patients with low blood pressure, and the prediction of low blood pressure after Tz administration was attempted in healthy patients. The results of the literature investigation on the combination of Tz and CYPIA2 inhibitors were obtained. The equation for predicting the blood pressure decrease after Tz administration was constructed. The accuracy of this prediction model is tested by the combination of Tz and CYPIA2. The blood concentration of Tz and Nx increased by 1.9 times compared with that of Tz and Nx. The increase rate of blood concentration is calculated by substituting the above formula into the difference of blood pressure decrease when Tz is used alone and when Nx is used in combination. The difference between the blood pressure drop and the test results was 2.5 mmHg on average. The accuracy of this prediction formula was good. The side effects of the test results were different.