薬物間相互作用によるボルテゾミブ有害事象の定量的解析と投与量設計への応用

药物-药物相互作用引起的硼替佐米不良事件的定量分析及其在剂量设计中的应用

• 批准号: 24926009
• 负责人: 鈴木 貴明
• 金额: $ 0.26万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-24926009/
• 关键词: ボルテゾミブ; 血中濃度; 薬物間相互作用

○研究目的:ボルテゾミブは多発性骨髄腫治療の開始時から寛解後の維持療法まで最も多く用いられる薬剤となっている。しかし、その一方で副作用である末梢神経障害が臨床上最も重要であり用量制限因子ともなっている。特にアゾール系抗真菌剤の併用は、そのチトクロムP450の阻害作用によるボルテゾミブとの相互作用により、末梢神経障害が増強されることが強く示唆されている。したがって、効果と安全性を確保するためには血中濃度を指標とした定量的な相互作用の解析が必要となり、それを基にした投与量設計が望まれるため、まずボルテゾミブの定量法を確立することを目的とした。○研究方法:まず、測定方法について検討するため100μLのヒト血清とボルテゾミブ標準液を0.1～10ng/mLの濃度になるように0.1%ギ酸/アセトニトリル溶液に加えてエバポレーションした。その後、100μLの90:10水/アセトニトリル(0.1%ギ酸)を加えて混和した後、遠心した上清をサンプルとした。測定機器はSHIMADZU LCMS-2020を使用した。○研究結果:上記方法にてボルテゾミブ標準液を用いて分析を行った結果、すべての検体で十分な検出ができなかった。実際に患者に投与された検体を分析するためには添付文書等の情報から0.1～1ng/mL程度の検出が必要であり、今回の分析方法では測定法の確立に至らなかった。正確な分析のためには今回の方法以上の感度が要求されることが明らかとなり、LC/MSではなくLC/MS/MSを用いることが必要と判断された。

○研究目标：硼替佐米是从多发性骨髓瘤治疗开始到缓解后维持治疗的最常用药物。但是，另一方面，副作用是临床上最重要的，也是剂量限制因素。特别是，强烈建议，由于细胞色素p450的抑制作用，硫唑抗真菌剂的组合通过与硼替佐米的相互作用增强。因此，为了确保有效性和安全性，需要使用血液浓度作为指数对相互作用进行定量分析，并且需要基于此的剂量设计，因此目的是为硼替佐米建立定量方法。 ○研究方法：首先，为了研究测量方法，将100μL人血清和硼替佐米标准溶液添加到0.1％甲酸/乙腈溶液中，以浓度为0.1-10 ng/mL并蒸发。之后，将100μl的90:10水/乙腈（0.1％甲酸）添加以混合，然后作为样品离心。测量仪器是Shimadzu LCMS-2020。 ○结果：使用上述方法使用硼替佐米标准溶液进行分析表明，在所有标本中都不可能检测到足够的检测。为了实际分析针对患者的标本，需要从包装插入等信息等信息中检测到约0.1至1 ng/ml，并且目前的分析方法没有建立测量方法。显然，与当前方法相比，需要比当前方法更灵敏，并且确定有必要使用LC/MS/MS而不是LC/MS。