薬物間相互作用によるボルテゾミブ有害事象の定量的解析と投与量設計への応用

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○研究目的:ボルテゾミブは多発性骨髄腫治療の開始時から寛解後の維持療法まで最も多く用いられる薬剤となっている。しかし、その一方で副作用である末梢神経障害が臨床上最も重要であり用量制限因子ともなっている。特にアゾール系抗真菌剤の併用は、そのチトクロムP450の阻害作用によるボルテゾミブとの相互作用により、末梢神経障害が増強されることが強く示唆されている。したがって、効果と安全性を確保するためには血中濃度を指標とした定量的な相互作用の解析が必要となり、それを基にした投与量設計が望まれるため、まずボルテゾミブの定量法を確立することを目的とした。○研究方法:まず、測定方法について検討するため100μLのヒト血清とボルテゾミブ標準液を0.1～10ng/mLの濃度になるように0.1%ギ酸/アセトニトリル溶液に加えてエバポレーションした。その後、100μLの90:10水/アセトニトリル(0.1%ギ酸)を加えて混和した後、遠心した上清をサンプルとした。測定機器はSHIMADZU LCMS-2020を使用した。○研究結果:上記方法にてボルテゾミブ標準液を用いて分析を行った結果、すべての検体で十分な検出ができなかった。実際に患者に投与された検体を分析するためには添付文書等の情報から0.1～1ng/mL程度の検出が必要であり、今回の分析方法では測定法の確立に至らなかった。正確な分析のためには今回の方法以上の感度が要求されることが明らかとなり、LC/MSではなくLC/MS/MSを用いることが必要と判断された。