ＡＣＥ阻害剤による脳内ペプチドの発現変化と認知機能に及ぼす影響

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【目的】2009年、中枢移行性のACEIsによる認知機能低下の予防効果を示す大規模臨床試験結果が報告されたが、その作用機序は未だ解明されていない。一方、記憶保持に深く関わることが知られているアンジオテンシンIV受容体(AT4)はinsulin-regulated aminopeptidase(IRAP)であることが判明し、IRAPの基質が記憶保持機構に重要な役割を果たしていると考えられる。平成20年度ならびに21年度の本奨励研究では、カプトプリル投与ラットにおいて記憶保持増強効果および脳内ペプチドの発現変化を見出しており、平成25年度の本奨励研究においてこれらの物質がIRAPの基質である可能性を検討している。本研究では、カプトプリル投与ラットにおいて発現変化した脳内ペプチドの記憶保持機構への関与を明らかにすることを目的とする。【方法】Sprague-Dawley(SD)ラットに中枢移行性ACEI(カプトプリル : 5、10、20mg/kg)、非中枢移行性ACEI(イミダプリル : 1、4mg/kg)、およびAT1受容体拮抗剤(ロサルタン : 21、42mg/kg)を5日間投与したラットの脳を試料として用いた。脳内ペプチドの発現変化は微量生理活性ペプチドの検出に有効なSELDI-TOF-MSを用いたクラスター解析法およびLC-MS/MS法にて構造解析を行った。【結果】RAS抑制剤を投与したラット脳から固相抽出方等を行った後、SELDI-TOF-MS法では発現変化する多数のペプチド性物質を確認できた(弘前医学65 : 95-103, 2014)。それらの中で発現が増加する物質として、質量数1654.53を示す物質を確認できた。この物質はフラグメントイオンとして1241.68, 986.67を示し、構成アミノ酸としてHisの存在が明らかとなった。また発現が低下する物質として、質量数504.26(フラグメントイオン253.37)を示す物質を明らかにした。しかしながら、両物質とも物質名の同定までは至らず、今後検討を行う予定である。