Ｃ型慢性肝炎治療におけるテラプレビル及び光学異性体血中濃度からの副作用予測法確立

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【研究目的】テラプレビルは、HCVのプロテアーゼを阻害することによりHCVの増殖を直接抑制する初めての薬物であり、C型慢性肝炎の治療において大きな成果をあげている。しかし副作用発現の予測や検出・対処並びにテラプレビル減量時の治療効果に関する情報は殆ど無い上、減量や中止に伴うテラプレビル耐性ウイルス出現の危険性についても考慮されていないのが現状である。現在多くのプロテアーゼ阻害薬が開発されており、テラプレビルと同様の経過を辿ることが予測される他、薬剤選択基準の構築のためにも、薬剤個別の抗ウイルス活性並びに副作用発現に関わる体内動態特性の解明は必須と考えられる。そこで本研究は、テラプレビル及び光学異性体の血中濃度と副作用の関係に関するエビデンス構築を目的とした。【方法】2012年10月以降、テラプレビル服用中の患者のうち、文書による同意の上で末梢血採取が可能であった8名を対象とした。採取した末梢血は、血漿を分離して速やかに冷凍保管し、LC-MS/MS法にてテラプレビルの血漿中濃度を測定することとした。また、電子カルテより臨床情報を抽出し、テラプレビル血漿中濃度との相関解析を行った。本研究は京都大学大学院医学研究科・医学部及び医学部附属病院医の倫理委員会の承認を得て実施した。【結果・考察】末梢血中のテラプレビルtotal及びD体のLC-MS/MS法による濃度測定法を構築し、L体濃度はtotal-D体として評価した。吐き気・食欲不振・倦怠感それぞれが出現した際のtotalテラプレビル血中濃度は、出現しなかったときの濃度に比べて高いことが明らかとなった(P=0.025)。また、副作用によりテラプレビルが減量された患者は減量されなかった患者と比較し、血中濃度が高めに推移していたことが判明した。さらに、以上の結果は光学異性体の分離評価を必ずしも必要としないことが示唆され、テラプレビル血中濃度と副作用発現の関係は、total濃度の評価によって回避可能であることが考えられた。