潰瘍性大腸炎患者におけるタクロリムスの臨床効果とMDR1発現量・遺伝子多型の関係

溃疡性结肠炎患者他克莫司临床疗效与MDR1表达水平及基因多态性的关系

• 批准号: 23928016
• 负责人: 西岡 由貴
• 金额: $ 0.38万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-23928016/
• 关键词: 潰瘍性大腸炎; タクロリムス; 遺伝子多型

【研究目的】潰瘍性大腸炎の患者数増加に伴い、使用が拡大されているタクロリムスは、血中濃度及び薬理効果の個人差による投与量と副作用コントロールの煩雑さが問題となっている。タクロリムスは、薬物代謝酵素CYP3A4及びCYP3A5による代謝を受け、未変化体薬物や代謝物はMDR1遺伝子にコードされるP-糖タンパク質(Pgp)を介して排泄される。Pgp及びCYP3A5は大腸にも存在し、炎症部位周辺の粘膜組織におけるタクロリムスの薬理効果発現に対して影響を及ぼすことが想定される。そこで今回、大腸炎症部及び非炎症部のMDR1 mRNA発現量、CYP3A5遺伝子多型とタクロリムス血中濃度及び臨床経過との関係について解析を行った。【研究方法】生検組織又は血液採取が可能であった潰瘍性大腸炎患者を対象とした。内視鏡検査時の生検採取が可能であった患者の中で、炎症部及び非炎症部の両方が得られた患者14名については、MDR1 mRNA発現量の比較を行った。また、15例についてはゲノムDNAを抽出しCYP3A5遺伝子多型の解析を行い、タクロリムス血中濃度/投与量(C/D)比と臨床経過との関係について調べた。なお、本研究は京都大学医学研究科・医学部及び附属病院医の倫理委員会の承認を受けて実施した。【研究結果】大腸生検組織を用いた検討において、炎症部のMDR1 mRNA発現量は非炎症部に比して80%以上低下しており(P=0.0005)、炎症部粘膜のバリヤー機能の低下を反映することが示された。また、タクロリムス服用患者におけるCYP3A5遺伝子多型解析の結果、機能型(^*1/^*3および^*1/^*1)を有する6例に比して機能欠損型(^*3/^*3)を有する9例ではタクロリムスC/D比は約2.5倍であり(P=0.0023)、タクロリムスの動態特性においてCYP3A5機能の重要性が示された。タクロリムス服用患者15名のうち、CYP3A5^*1/^*3ではタクロリムス継続例が6名中3名、タクロリムス無効例が2例見られた。一方CYP3A5^*3/^*3ではタクロリムス継続が9名中6名であり、タクロリムス無効例は見られなかった。この結果より、CYP3A5遺伝子多型は潰瘍性大腸炎患者におけるタクロリムスの動態特性に加えて治療経過にも影響を及ぼす可能性が考えられた。

[Objective] The increase in the number of patients with ulcerative colitis is accompanied by the increase in the number of patients, the increase in the number of patients with ulcerative colitis, and the number of patients with ulcerative colitis. P-glycoprotein (Pgp) is secreted from the MDR1 gene, which is involved in the metabolism and excretion of unconverted substances and metabolites by the enzyme CYP3A4 and CYP3A5. Pgp and CYP3A5 are present in the large intestine, affecting the development of inflammatory processes in mucosal tissues surrounding the site of inflammation, and are thought to be responsible for this. MDR1 mRNA levels in inflammatory and non-inflammatory parts of the colon, CYP3A5 gene polymorphisms, serum concentrations, and clinical processes were analyzed. [Methods] The tissue and blood samples were collected from patients with ulcerative colitis. The MDR1 mRNA expression was compared among 14 patients who were examined by endoscopy. In 15 cases, the relationship between DNA extraction and CYP3A5 gene polymorphism was studied. The relationship between serum concentration/dose (C/D) ratio and clinical process was also studied. This study was approved by the Graduate School of Medicine, Kyoto University and the Ethics Committee of the Affiliated Hospital. [Results] The expression of MDR1 mRNA in inflammatory tissues was 80% lower than that in non-inflammatory tissues (P=0.0005), which reflected the decreased function of inflammatory mucosa. The CYP3A5 gene polymorphism analysis results for patients taking CYP3A5 showed that the functional type (^*1/^*3 =^*1/^*1) was about 2.5 times higher than the functional impairment type (^*3/^*3) in 6 cases (P=0.0023), and the importance of CYP3A5 function in the dynamic characteristics of CYP3A5 was also shown. CYP3A5^*1/^*3 was found in 3 of 6 patients, and 2 of 15 patients who took CYP3A5^*1/^*3 were found to have no effect. CYP3A5^*3/^*3 The results showed that CYP3A5 gene polymorphism was associated with the dynamic characteristics of ulcerative colitis and the effect of treatment on the immune system.

项目成果

難治性潰瘍性大腸炎のタクロリムス治療における大腸粘膜のMDR1発現量とCYP3A5遺伝子多型の影響

结肠黏膜MDR1表达水平及CYP3A5基因多态性对他克莫司治疗难治性溃疡性结肠炎的影响

• 发表时间: 2011
• 作者: 藤山信弘;佐々木克也;佐藤淳也;佐藤淳也;杉本充弘;Nariyasu Mano;Nariyasu Mano;矢内一成;佐藤真由美;久道周彦;我妻恭行;佐藤祐司;小原拓;森大;佐藤真由美;我妻恭行;久道周彦;Nariyasu Mano;久道周彦;佐藤真由美;中川博雄;西岡由貴
• 通讯作者: 西岡由貴