潰瘍性大腸炎患者におけるタクロリムスの臨床効果とMDR1発現量・遺伝子多型の関係

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【研究目的】潰瘍性大腸炎の患者数増加に伴い、使用が拡大されているタクロリムスは、血中濃度及び薬理効果の個人差による投与量と副作用コントロールの煩雑さが問題となっている。タクロリムスは、薬物代謝酵素CYP3A4及びCYP3A5による代謝を受け、未変化体薬物や代謝物はMDR1遺伝子にコードされるP-糖タンパク質(Pgp)を介して排泄される。Pgp及びCYP3A5は大腸にも存在し、炎症部位周辺の粘膜組織におけるタクロリムスの薬理効果発現に対して影響を及ぼすことが想定される。そこで今回、大腸炎症部及び非炎症部のMDR1 mRNA発現量、CYP3A5遺伝子多型とタクロリムス血中濃度及び臨床経過との関係について解析を行った。【研究方法】生検組織又は血液採取が可能であった潰瘍性大腸炎患者を対象とした。内視鏡検査時の生検採取が可能であった患者の中で、炎症部及び非炎症部の両方が得られた患者14名については、MDR1 mRNA発現量の比較を行った。また、15例についてはゲノムDNAを抽出しCYP3A5遺伝子多型の解析を行い、タクロリムス血中濃度/投与量(C/D)比と臨床経過との関係について調べた。なお、本研究は京都大学医学研究科・医学部及び附属病院医の倫理委員会の承認を受けて実施した。【研究結果】大腸生検組織を用いた検討において、炎症部のMDR1 mRNA発現量は非炎症部に比して80%以上低下しており(P=0.0005)、炎症部粘膜のバリヤー機能の低下を反映することが示された。また、タクロリムス服用患者におけるCYP3A5遺伝子多型解析の結果、機能型(^*1/^*3および^*1/^*1)を有する6例に比して機能欠損型(^*3/^*3)を有する9例ではタクロリムスC/D比は約2.5倍であり(P=0.0023)、タクロリムスの動態特性においてCYP3A5機能の重要性が示された。タクロリムス服用患者15名のうち、CYP3A5^*1/^*3ではタクロリムス継続例が6名中3名、タクロリムス無効例が2例見られた。一方CYP3A5^*3/^*3ではタクロリムス継続が9名中6名であり、タクロリムス無効例は見られなかった。この結果より、CYP3A5遺伝子多型は潰瘍性大腸炎患者におけるタクロリムスの動態特性に加えて治療経過にも影響を及ぼす可能性が考えられた。