てんかん誘発情動機能障害に対するニコチン受容体作用薬の検討およびメカニズムの解明

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【目的】てんかん患者には, うつ症状や認知障害などの様々な精神医学的合併症が認められているが, 抗てんかん薬によって発作が抑制されているが約50%の患者において精神症状が発現することが報告されている。従って, 精神症状に対する治療法の確立が重要であると考えられている。しかし, 臨床において精神機能に対するてんかんそのものの影響を評価することは難しく, 詳細は不明である。そこで本研究では, てんかんのモデル動物であるPTZ誘発キンドリングモデルを用いて, てんかん病態時における情動機能(協調運動, 不安症状, 自閉症様行動など)を評価し, その情動機能に対する治療薬の探索を目的として, ニコチン受容体作動薬の影響を検討した。【方法】ICR系マウスを用い, 中枢刺激薬であるPTZを反復投与することにより, キンドリングモデルを作製した。キンドリング形成が完了したマウスを用いて, 各種行動薬理学的試験および各種中枢作用薬の影響を検討した。免疫組織学的検討には, ニコチン受容体の一つであるα4β2受容体および脳内の神経ネットワークであるシナプス間をつなぐ物質であるニューロリジンを染色し, てんかん病態における神経ネットワークの変化を検討した。【成果】キンドリングによる精神症状に対し, ジアゼパムなどの中枢作用薬では改善がみられなかったが, ニコチンα4β2受容体作動薬であるABT-418は改善し, α4β2受容体作動薬はてんかんによる精神症状の新たな治療薬となる可能性が考えられた。また, 免疫染色によってキンドリングにおけるニューロリジンの発現増加, およびα4受容体との共発現が確認されたことから, てんかんによる精神症状の発現にニコチン受容体とシナプスネットワークの変化が関与していることが示唆された。