食習慣と癌のエピゲノム制御に関する基盤研究

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1. 研究の目的前立腺癌は、乳癌や大腸癌とともに食生活の欧米化(高カロリー・高脂肪食)に伴い罹患率・死亡率が上昇している癌の一つであることから、前立腺癌の発症及び転移能獲得機構の解明と早期診断法・予防法の開発が社会的にも強く望まれている。従って、本研究課題は、申請者らが見出した前立腺癌の転移原因遺伝子FABP5を分子標的とし、癌細胞の悪性化に関与する環境因子由来エピゲノム制御因子の同定とその作用機構の解析を目的としている。2. 研究方法FABP5遺伝子プロモーター上にある癌細胞特異的DNAメチル化可変領域のDNAメチル化の変化を指標にして、環境因子由来エピゲノム制御因子の探索を行う。3. 研究成果(1)前立腺癌細胞における癌転移原因遺伝子FABP5の発現制御機構を解析し、FABP5は癌細胞特異的なエピゲノム修飾(DNAメチル化)の変化により発現制御されていることを明らかにした。即ち、正常細胞と比較して前立腺癌細胞ではFABP5遺伝子プロモーター領域のDNA脱メチル化が亢進していることがわかった。さらに、前立腺癌細胞におけるFABP5遺伝子の発現制御に関与する転写因子として、Sp1とc-MYCを同定した。(2)上記の結果より、癌の悪性化に関与するエピゲノム制御因子の存在が考えられた。従って、次に、FABP5遺伝子プロモーター領域のDNAメチル化状態の変化を指標として、癌細胞の培養上清中からエピゲノム制御因子を探索した。癌細胞の培養上清抽出物を正常細胞に添加したところ、細胞増殖とFABP5発現量及びFABP5遺伝子プロモーター領域のDNA脱メチル化の亢進がみられた。以上の結果より、環境因子中には、癌関連遺伝子の発現制御に関与するエピゲノム制御因子が存在することが強く示唆された。今後、環境因子中から前立腺癌発症の危険因子を特定していくことで、環境因子(高脂肪食など)との関連が強く示唆されている前立腺癌の発症機構の解明が期待される。本研究の成果は、今後前立腺癌の予防や治療法の開発へ貢献する可能性が期待される。