抗腫瘍性ギルボカルシン類の高効率合成法と高機能化への分子設計

高功能性抗肿瘤Girbocalcins的高效合成方法和分子设计

• 批准号: 09740467
• 负责人: 細谷 孝充
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Gifu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 1998
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09740467/
• 关键词: 抗腫瘍性抗生物質; ギルボカルシン; アリールC-グリコシド

本研究者はすでに、前周期遷移金属をルイス酸として活用する位置および立体選択的なアリールC-グリコシド結合の形成反応を用いて、特異な構造を有するアリールC-グリコシド型抗生物質ギルボカルシン類の高効率合成法の開発に成功している。本研究課題では、ギルボカルシン類の抗腫瘍活性能の強化および選択性の向上に向けた分子設計を展開するにあたり、まず、抗癌性薬物の使用時にしばしば問題となる薬剤耐性の克服に向けた基礎研究を手がけた。一般に薬物は生体内で異物として認識され、肝臓などで代謝反応を受けて排出されてしまう。この解毒機構を担っている代表的なものが有機アニオントランスポーターであるMRP/GS-XやcMOATと呼ばれる排出ポンプであり、肝臓では主にcMOATが発現している。cMOATはグルタチオンやグルクロン酸の抱合体を選択的に認識して細胞外へと排出するため本研究では、cMOATに選択的な阻害剤を開発し、それと薬物との併用による抗腫瘍活性の向上を目指してcMOATの選択的阻害剤としていくつかのグルクロン酸抱合体を設計し、その合成を試みた。昨年度開発に成功した、高収率、かつ高立体選択的なグルクロン酸抱合体の高効率合成法を活用し、本年度は光親和性標識法の活用による、cMOATのグルクロン酸抱合体の認識分子機構の解明を目的とした探索分子の設計および合成を試みた。その結果、後に放射標識可能なヨウ素を含有し、光反応性官能基としてペンゾフェニル基を有するグルクロン酸抱合体の合成に成功し、現在、そのcMOAT阻害活性評価実験を行っている。活性が認められた場合には、光親和性標識実験を行い、その研究によって得られる情報をもとに、より選択的なcMOAT阻害剤の開発を目指すとともに、それらとギルボカルシン類やその誘導体をはじめとする抗腫瘍系薬物との併用による抗腫瘍活性能の向上を目指していく予定である。

We have successfully developed a high efficiency synthesis method for the formation of C-type antibiotic compounds with specific structures by using the position and stereoselectivity of pre-cyclic migration metals. This study aims at enhancing the anti-tumor activity of anti-tumor drugs and improving the molecular design of anti-tumor drugs. In general, substances are recognized as foreign substances in the body, and metabolized and excreted in the liver. This detoxification mechanism represents the emergence of MRP/GS-X and cMOAT. cMOAT is a selective inhibitor for the development of cMOAT, and the combination of cMOAT and cMOAT is an important component in the development of cMOAT. Last year, we successfully developed a high-yield, high-efficiency synthesis method for high-stereoselective acid conjugates. This year, we used photoaffinity labeling to explore the molecular structure of cMOAT and explore molecular design and synthesis. As a result, the synthesis of the compound containing the photoreactive functional group and the photoreactive functional group was successfully carried out, and the cMOAT inhibition activity was evaluated. In the case of anti-tumor activity, the anti-tumor activity of the anti-tumor agent is determined by the combination of anti-tumor activity and anti-tumor activity.

项目成果

鈴木正昭: "「設計分子による生体機能制御ソフトの構築」を目指して" 有機合成化学協会誌. 55・5. 365-374 (1997)

Masaaki Suzuki：“旨在使用设计的分子构建生物功能控制软件”《合成有机化学学会杂志》55・5（1997）。