抗腫瘍性ギルボカルシン類の高効率合成法と高機能化への分子設計

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本研究者はすでに、前周期遷移金属をルイス酸として活用する位置および立体選択的なアリールC-グリコシド結合の形成反応を用いて、特異な構造を有するアリールC-グリコシド型抗生物質ギルボカルシン類の高効率合成法の開発に成功している。本研究課題では、ギルボカルシン類の抗腫瘍活性能の強化および選択性の向上に向けた分子設計を展開するにあたり、まず、抗癌性薬物の使用時にしばしば問題となる薬剤耐性の克服に向けた基礎研究を手がけた。一般に薬物は生体内で異物として認識され、肝臓などで代謝反応を受けて排出されてしまう。この解毒機構を担っている代表的なものが有機アニオントランスポーターであるMRP/GS-XやcMOATと呼ばれる排出ポンプであり、肝臓では主にcMOATが発現している。cMOATはグルタチオンやグルクロン酸の抱合体を選択的に認識して細胞外へと排出するため本研究では、cMOATに選択的な阻害剤を開発し、それと薬物との併用による抗腫瘍活性の向上を目指してcMOATの選択的阻害剤としていくつかのグルクロン酸抱合体を設計し、その合成を試みた。昨年度開発に成功した、高収率、かつ高立体選択的なグルクロン酸抱合体の高効率合成法を活用し、本年度は光親和性標識法の活用による、cMOATのグルクロン酸抱合体の認識分子機構の解明を目的とした探索分子の設計および合成を試みた。その結果、後に放射標識可能なヨウ素を含有し、光反応性官能基としてペンゾフェニル基を有するグルクロン酸抱合体の合成に成功し、現在、そのcMOAT阻害活性評価実験を行っている。活性が認められた場合には、光親和性標識実験を行い、その研究によって得られる情報をもとに、より選択的なcMOAT阻害剤の開発を目指すとともに、それらとギルボカルシン類やその誘導体をはじめとする抗腫瘍系薬物との併用による抗腫瘍活性能の向上を目指していく予定である。