抗腫瘍性ギルボカルシン類の高効率合成法と高機能化への分子設計

高功能性抗肿瘤Girbocalcins的高效合成方法和分子设计

• 批准号: 09740467
• 负责人: 細谷 孝充
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Gifu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 1998
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09740467/
• 关键词: 抗腫瘍性抗生物質; ギルボカルシン; アリールC-グリコシド

本研究者はすでに、前周期遷移金属をルイス酸として活用する位置および立体選択的なアリールC-グリコシド結合の形成反応を用いて、特異な構造を有するアリールC-グリコシド型抗生物質ギルボカルシン類の高効率合成法の開発に成功している。本研究課題では、ギルボカルシン類の抗腫瘍活性能の強化および選択性の向上に向けた分子設計を展開するにあたり、まず、抗癌性薬物の使用時にしばしば問題となる薬剤耐性の克服に向けた基礎研究を手がけた。一般に薬物は生体内で異物として認識され、肝臓などで代謝反応を受けて排出されてしまう。この解毒機構を担っている代表的なものが有機アニオントランスポーターであるMRP/GS-XやcMOATと呼ばれる排出ポンプであり、肝臓では主にcMOATが発現している。cMOATはグルタチオンやグルクロン酸の抱合体を選択的に認識して細胞外へと排出するため本研究では、cMOATに選択的な阻害剤を開発し、それと薬物との併用による抗腫瘍活性の向上を目指してcMOATの選択的阻害剤としていくつかのグルクロン酸抱合体を設計し、その合成を試みた。昨年度開発に成功した、高収率、かつ高立体選択的なグルクロン酸抱合体の高効率合成法を活用し、本年度は光親和性標識法の活用による、cMOATのグルクロン酸抱合体の認識分子機構の解明を目的とした探索分子の設計および合成を試みた。その結果、後に放射標識可能なヨウ素を含有し、光反応性官能基としてペンゾフェニル基を有するグルクロン酸抱合体の合成に成功し、現在、そのcMOAT阻害活性評価実験を行っている。活性が認められた場合には、光親和性標識実験を行い、その研究によって得られる情報をもとに、より選択的なcMOAT阻害剤の開発を目指すとともに、それらとギルボカルシン類やその誘導体をはじめとする抗腫瘍系薬物との併用による抗腫瘍活性能の向上を目指していく予定である。

研究人员已经成功地开发了一种高效的方法，用于合成使用前循环过渡金属作为路易斯酸和立体选择性的芳基 - 糖苷键键形成反应的芳基糖苷型抗生素。在该研究主题中，当开发旨在增强抗肿瘤活性潜力并提高吉尔伏昔霉素选择性的分子设计时，我们首先进行了旨在克服耐药性的基础研究，这在使用抗癌药物时通常是一个问题。通常，药物被认为是体内的异物，并被肝脏和其他器官中的代谢反应排泄。通常负责这种解毒机制的是有机阴离子转运蛋白MRP/GS-X和CMOAT，它们是称为CMOAT的外排泵，CMOAT主要在肝脏中表达。 CMOAT选择性地识别谷胱甘肽和葡萄糖酸的结合物，并将它们从细胞中排出。在这项研究中，我们开发了一种针对CMOAT的选择性抑制剂，并设计了几种葡萄糖醛酸酯结合物作为CMOAT的选择性抑制剂，目的是通过将其与药物结合使用来改善抗肿瘤活性，并试图合成它们。使用去年成功开发的高产和高度立体选择性葡萄糖醛酸酯结合物的高效合成，今年我们试图设计和合成搜索分子，目的是阐明CMOAT识别和分子结合物的分子机制，并利用光化的分子结合物。结果，它已经成功地合成了含有可放射性碘的葡萄糖醛酸酯，并以penzophenyy基作为光反应性官能团，并且目前正在进行一项实验来评估其CMOAT抑制活性。如果观察到活动，将进行光性标记实验，并基于从研究中获得的信息，我们将旨在开发更多选择性的CMOAT抑制剂，并旨在通过将其与抗肿瘤药物（如吉尔沃卡菌素及其衍生物）一起使用，以改善抗肿瘤活性。

项目成果

鈴木正昭: "「設計分子による生体機能制御ソフトの構築」を目指して" 有機合成化学協会誌. 55・5. 365-374 (1997)

Masaaki Suzuki：“旨在使用设计的分子构建生物功能控制软件”《合成有机化学学会杂志》55・5（1997）。