肝星細胞活性化の分子解析とそれを利用した肝線維化抑制法の開発

肝特異的pericyteとしての星細胞がいわゆる活性化を受け筋線維芽様細胞へと形質転換することが本細胞の代謝動態を劇的に変動させるのでそれに伴い発現する遺伝子や蛋白の解析をおこなった。まず増殖関連遺伝子としてcyclin,cyclin-dependent kinase(CDK)とcyclin-dependent kinase inhibitor(CKl)の発現を検討した。その結果、CDKやCKlの発現はほとんど変動しなかったが、cyclin Dとcyclin EなどのG1 cyclinが星細胞の増殖に先立って発現した。増殖因子しては血小板由来成長因子(PDGF)が極めて重要であり、PDGF受容体の発現とそれ自信のチロシンリン酸化も星細胞の増殖を制御した。さらに新しいシグナルとしてAkt/PKBが星細胞のcyclin発現に関与することを見い出した。また、2次元電気泳動を用いた解析から、活性化星細胞ではcofilin,calgizarrin,calcyclinなどのアクチン結合蛋白が高発現することを見い出した。星細胞を認識するモノクローン抗体を作成して、その抗原を解析するアプローチは現在まだ終了していないが、90kDaの細胞膜に豊富に存在する蛋白であることを突き止めた。

肝特異的pericyteとしての星細胞がいわゆる活性化を受け筋線維芽様細胞へと形質転換することが本細胞の代謝動態を劇的に変動させるのでそれに伴い発現する遺伝子や蛋白の解析をおこなった。まず増殖関連遺伝子としてcyclin,cyclin-dependent kinase(CDK)とcyclin-dependent kinase inhibitor(CKl)の発現を検討した。その結果、CDKやCKlの発現はほとんど変動しなかったが、cyclin Dとcyclin EなどのG1 cyclinが星細胞の増殖に先立って発現した。増殖因子しては血小板由来成長因子(PDGF)が極めて重要であり、PDGF受容体の発現とそれ自信のチロシンリン酸化も星細胞の増殖を制御した。さらに新しいシグナルとしてAkt/PKBが星細胞のcyclin発現に関与することを見い出した。また、2次元電気泳動を用いた解析から、活性化星細胞ではcofilin,calgizarrin,calcyclinなどのアクチン結合蛋白が高発現することを見い出した。星細胞を認識するモノクローン抗体を作成して、その抗原を解析するアプローチは現在まだ終了していないが、90kDaの細胞膜に豊富に存在する蛋白であることを突き止めた。