変性赤血球による非アルコール性脂肪性肝炎病態の修飾

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非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)は、アルコールを摂取しないにも関わらず大滴性の脂肪肝に加え、種々の程度の炎症細胞浸潤、肝細胞壊死と線維化を伴う進行性の疾患である。一部のNASH症例は肝硬変、肝癌に進展すると言われており、早急な病態の解明とそれに基づく治療法の確立が急務である。一方、近年メタボリックシンドロームという概念が注目されている。メタボリックシンドロームとは、内臓脂肪の蓄積がきっかけとなり耐糖能異常、高脂血症、高血圧などが一個人に集積する状態であり、動脈硬化性疾患発症の背景として重要であると考えられている。NASHは、メタボリックシンドロームの肝臓での表現型と考えられているが、その関連性に関しては不明な点が多い。その原因の一つとして、脂質の過食をもとに発生する適切なNASH動物モデルが今まで存在しなかった点が挙げられる。申請者らは、ウサギを用いた新たなNASH動物モデルを作製した。本モデルでは長期間にわたり高コレステロール・高脂肪食を与えることで脂肪性肝炎、さらには、肝硬変が誘導される。本動物モデルの肝組織の検討で、1)電子顕微鏡による肝臓の観察で、赤血球を捕食する貪食細胞が多数みられ、2)鉄染色にて肝内に鉄陽性細胞が多数見られた。すなわち、脂肪性肝炎では肝macrophageの活性化と赤血球自体の変性により、赤血球処理機構が亢進し、赤血球のヘモグロビンに由来する鉄がmacrophage内で蓄積し、その結果鉄依存性の酸化ストレスが生じて肝炎を誘発することが示唆された。NASHの病態に活性化macrophageと赤血球が相互作用するという仮説はこれまでなく、本研究は極めて独創性が高く、NASH研究の新たな進歩に寄与する可能性がある。