内因性NO合成阻害物質ADMAの高血圧発症機序に関する検討

N^G,N^Gdimethyl-arginine(asymmetrical dimethylarginine:ADMA)などのL-arginine analogueが生体内で内因性に台成される事が知られている。ADMAは主に腎臓に存在するdimethylarginaseにより代謝されcitrullineとなることから、dimethylarginaseはin vivoにおけるADMAの重要な調節系として機能していることが示唆されている。ADMAは強い血管収縮・昇圧作用を有し、生体内での一酸化窒素NO合成阻害を通じて高血圧発症に関与する可能性が示唆されている。そこで、共にNO系の異常が指摘されていながら高血圧発症の機序が異なる二つの実験高血圧モデルー自然発症高血圧ラット(SHR)とDahl食塩感受性ラット(DS)のL-arginine-NO-ADMAの動態を評価し高血圧発症にADMAが関与する可能性を検討した。又,これに対する腎でのADMA調節系の関与について検討した。7-8週齢のSHR及びその正常高血圧コントロールであるWKY-0.3%低食塩食及び8%高食塩食下のDS及び食塩抵抗性ラット(DR)に対し、代謝ケージ24時間蓄尿後、カテーテル留置し、覚醒下で動脈圧測定と血液サンプリングを行った。血中・尿中ADMAはHPLC法により、硝酸・亜硝酸(NOx)は比色法により測定した。腎組織中のdimethylarginaseに関する検討はモノクローナル抗体を用いたwestern blot analysisにより行った。高食塩下のDSで有意なADMA尿中排泄上昇を認め、これは血圧値と有意に正相関した。一方、SHRにおけるADMA尿中排泄はむしろWKYより低く、血圧値とは逆相関した。NOx尿中排泄は、高食塩下のDSで対照に較べ低く、SHRではWKYより高値を示した。腎組織中のdimethylarginase含量についてはDS,DR,SHR,WKY間で有意な差はみられなかった。内因性NO合成阻害物質は、SHR高血圧発症には関与せず、Dahl食塩感受性高血圧にはおいては血圧上昇の結果としてではなく発症に深く関わる可能性が示唆された又、これには腎ADMA代謝調節系異常の関与は乏しいと思われた。この成果はCouncil forHigh Blood Pressure Research,American Heart Associationにおいて発表され、Hypertensionに掲載された。

N^G,N^Gdimethyl-arginine(asymmetrical dimethylarginine:ADMA)などのL-arginine analogueが生体内で内因性に台成される事が知られている。ADMAは主に腎臓に存在するdimethylarginaseにより代謝されcitrullineとなることから、dimethylarginaseはin vivoにおけるADMAの重要な調節系として機能していることが示唆されている。ADMAは強い血管収縮・昇圧作用を有し、生体内での一酸化窒素NO合成阻害を通じて高血圧発症に関与する可能性が示唆されている。そこで、共にNO系の異常が指摘されていながら高血圧発症の機序が異なる二つの実験高血圧モデルー自然発症高血圧ラット(SHR)とDahl食塩感受性ラット(DS)のL-arginine-NO-ADMAの動態を評価し高血圧発症にADMAが関与する可能性を検討した。又,これに対する腎でのADMA調節系の関与について検討した。7-8週齢のSHR及びその正常高血圧コントロールであるWKY-0.3%低食塩食及び8%高食塩食下のDS及び食塩抵抗性ラット(DR)に対し、代謝ケージ24時間蓄尿後、カテーテル留置し、覚醒下で動脈圧測定と血液サンプリングを行った。血中・尿中ADMAはHPLC法により、硝酸・亜硝酸(NOx)は比色法により測定した。腎組織中のdimethylarginaseに関する検討はモノクローナル抗体を用いたwestern blot analysisにより行った。高食塩下のDSで有意なADMA尿中排泄上昇を認め、これは血圧値と有意に正相関した。一方、SHRにおけるADMA尿中排泄はむしろWKYより低く、血圧値とは逆相関した。NOx尿中排泄は、高食塩下のDSで対照に較べ低く、SHRではWKYより高値を示した。腎組織中のdimethylarginase含量についてはDS,DR,SHR,WKY間で有意な差はみられなかった。内因性NO合成阻害物質は、SHR高血圧発症には関与せず、Dahl食塩感受性高血圧にはおいては血圧上昇の結果としてではなく発症に深く関わる可能性が示唆された又、これには腎ADMA代謝調節系異常の関与は乏しいと思われた。この成果はCouncil forHigh Blood Pressure Research,American Heart Associationにおいて発表され、Hypertensionに掲載された。