神経膠腫におけるFGFR2 shut-offメカニズムの解明

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多くの悪性腫瘍においてその発癌の引き金としてoncosupressor geneが発現抑制を受けるが、その抑制メカニズムとしてDNA methylationが上げられる。遺伝子のプロモーター領域にはCpG islandというcystine,glycineの連続が多いがここがmethylationにより修飾されるとpromotorの機能が働かなくなる。神経膠芽腫においてFGFR2がpromotorのDNA methylationによりその活性が抑制されているのかを比較検討するために5-AZA-2-'Deoxycytidineをグリオーマ細胞に作用させてdemethylationさせ、FGFR2の発現の変化を見たが、発現されず、DNA methylationはFGFR2発現抑制の原因にはなっていないことを示唆していた。promotor領域はGC richであり、またmRNAの上流数kbpに及ぶこともあるため、PCRによる増幅が難しく現在もなお、promotorの検索、特定を続けている。promotor領域が特定できたら次にFGFR2の発現の見られない細胞からpromotor sequenceをクローニングし、塩基配列の変異の有無を検討する。また、手術的に採取されたヒト神経膠腫でFGFR2の発現形式を解析していく。即ち悪性度の違うglioma(gradeII,III,IV)においてFGFR2の発現の有無、genomic DNAの状態(LOH,欠損,DNA methylationなど)に違いが見られるのか、もしあるとすればどの因子によるものかを解析する。gene imprintingに関わる因子が判明すればこれを悪性度の指標に用いることが可能であり、腫瘍の多段階発癌メカニズムを解明する上で重要であると考えられる。