新規含窒素三環系骨格を有する免疫抑制薬FR901483の全合成研究

新型含氮三环骨架免疫抑制药物FR901483的全合成研究

• 批准号: 09771928
• 负责人: 山崎 直毅
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Tokyo University of Pharmacy and Life Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 1998
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09771928/
• 关键词: FR901483; 5-azatricyclo[6.3.1.0^<1,5>]dodecane; 2-azabicyclo[3.3.1]nonane; anti-Bredt iminium ion; 免疫抑制薬; 橋頭位アルキル化; アザトリシクロ化合物

FR901483はCladobotryum属菌代謝物から単離され,in vivoにおいて免疫抑制作用を示すユニークな構造のアザトリシクロ化合物である.平成9年度に到達した四連続不斉中心を有するアミノアルコール誘導体の環状ウレタン部分の加水分解は通常の反応条件では長時間を要し(2週間以上)本合成計画遂行上の障害となることが判明した.そこで加水分解条件につき詳細に検討した結果,封管中ジオキサンを溶媒とし水酸化リチウムを用いることにより大幅に反応時間が短縮できることが判明し(3日間)問題点を解決した.次いで酸性条件下でのアセタール開裂,脱水による環化により,FR901483合成に必要な酸素官能基及び立体配置を持つ三環性N,O-アセタール構造が構築された.本N,O-アセタールのアルキル化は平成9年度に確立したアンチブレッドイミニウムイオンを経由するモルファン骨格橋頭位のアルキル化法を適用することにより効率よく進行し,標的化合物が備えている全ての炭素骨格及び正しい立体配置が導入されたモルファン誘導体が合成された.以上本課題研究において当該年度内でのFR901483全合成には到らなかったが新規モルファン橋頭位のアルキル化法を確立し,本法を経由する三環系基本骨格合成をモデル実験において実証した.さらに本法を基軸としたFR901483全合成研究の展開において,標的化合物が備えている炭素骨格及び5不斉中心が正しく導入された鍵化合物までの合成法を確立した.

The bacteria of the genus FR901483 Cladobotryum were isolated, and the immunosuppression of in vivo bacteria showed that the compounds were isolated. By the end of the year 9 in Pingcheng, there is an environmental pollution control system in Pingcheng. Water decomposition is usually necessary for a long period of time (over a period of 2 years). This composite plan has been used to determine the safety conditions of environmental pollution. The conditions of water decomposition are affected by the results of the test results, and in the sealing tube, the solvent is acidified and the water is acidified. The temperature is greatly affected by the temperature response time (3 days). Under the condition of acid, the temperature was cracked, the dehydration was changed, the environment was changed, and the necessary acid functional groups and stereo configuration were used for FR901483 synthesis. In this paper, the chemical composition of the whole carbon skeleton and the stereoscopic configuration of the whole body was determined in the year 9. The chemical method was used to improve the performance of the system, and the compound of the compound was used in the synthesis of the compound. The above research project is based on the fact that the total synthesis of FR901483 has been completed during the year. This method is based on the basic bone lattice of the three basic skeletons. This method is based on the study of total synthesis of FR901483. The structure of the compound, the carbon lattice and the center of the compound have been established.

项目成果

Naoki Yamazaki, Hidetaka Suzuki, Chihiro Kibayashi: "Nucleophilic Alkylation on Anti-Bredt Iminium Ions. Facile Entry to the Synthesis of 1-Alkylated 2-Azabicyclo[3.3.1]nonanes (Morphans) and 5-Azatricyclo[6.3.1.0^<1,5>]dodecane" J.Org.Chem.62・24. 8280-82

Naoki Yamazaki、Hidetaka Suzuki、Chihiro Kibayashi：“反布雷特亚胺离子上的亲核烷基化。轻松合成 1-烷基化 2-氮杂双环[3.3.1]壬烷（Morphans）和 5-氮杂三环[6.3.1.0^< 1,5>]十二烷”J.Org.Chem.62・24.8280-82