DNA二重鎖構造巻き戻し機能を持つDNA切断化合物の合成

具有DNA双链结构解旋功能的DNA切割化合物的合成

• 批准号: 09771936
• 负责人: 福原 潔
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: National Institute of Health Sciences
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 1998
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09771936/
• 关键词: 抗腫瘍化合物; 活性酸素; フェナジン; DNA

本年度は、DNA二重鎖の高次構造を変化させる側鎖を有するDNA切断化合物として、アミノアルキルフェナジンN-オキシド1と、昨年度、新規に合成したl,6-ジヒドロキシフェナジンN-オキシドのアミノアルキル誘導体2について、DNAに対する相互作用と切断活性について明らかにした。DNAに対する相互作用は、化合物1、-2の酸化還元電位をウシ胸腺DNA存在下で測定することにより解析した。その結果、2の還元ピークの電流値はDNA濃度の増加と共に大きく減少した(27μA→7μA)。また、電位のシフト(-0.42V→-0.46V)も観測された。この結果は、2はDNAと強い親和性を示し、フェナジン骨格がDNAの塩基間にインターカレートしている可能性を示唆している。一方、1は同様の条件下では電流値は僅かに低下したが電位の変化は見られず、DNAとの親和生が弱いことが明らかとなった。次にDNA切断実験をpBR322DNAを用いて還元剤存在下で行なった。その結果、両化合物のDNA切断反応は、好気的条件下、及び嫌気的条件下で進行し、好気的条件下では酸素分子を還元活性化して、一方、嫌気的条件下では分子内N-オキシドの酸素原子を利用して酸素ラジカルを発生し、DNA鎖を切断していることが示された。また、2のDNA切断活性は1と較べて非常に強く、この活性の強さは、DNAに対する強力な親和性に由来していることが考えられた。以上、1のDNAに対する親和性を増加させる目的で新規に合成した、l,6-ジヒドロキシフェナジンN-オキシドのアミノアルキル誘導体2が、好気的及び嫌気的条件下で強力なDNA切断活性を示したことは、本化合物が、固形腫瘍に対して有効な抗癌剤としてのリード化合物として有効であることが明らかとなった。

This year, DNA double lock high-order structure changes, there are side locks DNA cleavage compounds, and last year, new regulations for synthesis of 1,6-linked N-linked DNA interaction was determined by the acidification potential of compounds 1 and 2 in the presence of thymic DNA. As a result, the current value of 2 μ A decreased significantly (27μA→7μA) as the DNA concentration increased. The voltage is measured at-0.42V→-0.46V. The results showed that the DNA affinity was strong and the DNA affinity was strong. The DNA affinity was strong and the DNA affinity was strong. Under the same conditions, the current value is only low, the potential is changed, and the affinity of DNA is weak. The secondary DNA cleavage was carried out in the presence of pBR322 DNA. As a result, the DNA cleavage reaction of the compound was carried out under favorable and unfavorable conditions. Under favorable and unfavorable conditions, the acid molecule was activated, and under favorable and unfavorable conditions, the acid atom in the molecule was utilized, and the DNA lock was cleaved. 2 DNA cleavage activity is very strong, the activity is strong, the DNA affinity is strong, and the DNA affinity is strong. For the purpose of increasing the affinity of the above, 1,6-DNA-binding compounds, 2, 6-DNA-binding compounds, and 2, 6-DNA-binding compounds, strong DNA cleavage activity was demonstrated under favorable and high molecular weight conditions.

项目成果

N.Miyata and K.Fukuhara: "Generation and quenching of superoxide examined by chronocoulometric methods" Free Radical in Clinical Medicine. 11. 44-49 (1997)

N.Miyata 和 K.Fukuhara：“通过计时库仑法检查超氧化物的产生和猝灭”《临床医学中的自由基》。

K.Fukuhara and N.Miyata: "Resveratrol as a new type of DNA-cleaving agent" Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 8. 3187-3192 (1998)

K.Fukuhara 和 N.Miyata：“白藜芦醇作为一种新型 DNA 切割剂”Bioorganic