Development of peptide derivatives with amyloid-beta cleaving activity

开发具有淀粉样蛋白-β裂解活性的肽衍生物

• 批准号: 22K06508
• 负责人: 福原 潔
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Showa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06508/
• 关键词: アルツハイマー病; アミロイドβ; セクレターゼ; 神経細胞毒性; 凝集阻害; ペプチド; α-セクレターゼ

アルツハイマー病ではアミロイドβ(Aβ)が凝集して生成するオリゴマーが神経細胞死や脳の萎縮を引き起こす。α-セクレターゼはアミロイド前駆体蛋白質のAβドメイン内を切断する。本研究ではAβに対してα-セクレターゼ様活性を有することで、Aβを特異的に切断してAβの凝集を引き金とする神経毒性を根本的に抑える化合物を開発する。本化合物はAβ認識ユニットと切断ユニットから構成される。Aβ認識ユニットはAβ凝集阻害活性が報告されているAβの16-20番目の部分配列Lys-Leu-Val-Phe-Phe（KLVFF）をリード化合物として用い、Pheを他のアミノ酸に置換してAβへの特異性・親和性を増強させる。本配列にプロテアーゼ活性が報告されているFe-EDTAやFe-DTPAをAβ切断ユニットとして適度なspacerを介して結合させた化合物を合成する。本年度はKLVFFのAβへの結合親和性の増強を目的とした誘導化を行った。カテコール構造およびフェノール構造を有する天然抗酸化物質はAβ凝集阻害作用を示す。そこで、KLVFFのAβ凝集阻害作用を増強させるために、フェニルアラニン(F)の側鎖のベンゼン環をフェノール構造を有するチロシン(Y)やカテコール構造を有するドーパ(Dp)に置換したペプチドを合成した。これらのペプチドはAβの分子間βシート構造の形成を抑制することで強力な凝集阻害活性を示した。また、Aβによる神経細胞毒性に対して高い阻害活性を示した。特に19番目および20番目のFをDpで置換したKLVDpF,とKLVDpDpは非常に強力なAβ凝集阻害活性と神経細胞毒性抑制作用を示した。今後は、これらの配列にプロテアーゼ阻害活性を有するFe-EDTAやFe-DTPAを結合させた化合物を適度なスペーサを介して結合させた化合物を合成してAβに対する切断活性を明らかにする。

The disease is caused by aggregation of β(Aβ) and apoptosis of neurons.α-cAMP is a precursor protein that is cleaved within the Aβ domain. In this study, we developed compounds that are essential for the inhibition of Aβ-related activity, Aβ-specific cleavage, Aβ-induced aggregation, and neurotoxicity. The compound A beta recognition is cut off and formed. Aβ-recognition inhibitor Aβ aggregation inhibition activity was reported to be enhanced by the partial alignment Lys-Leu-Val-Phe-Phe (KLVFF) of Aβ at 16-20 sites. The present invention relates to the synthesis of Fe-EDTA and Fe-DTPA as well as to the synthesis of Fe-EDTA and Fe-DTPA as well as to the synthesis of Fe-DTPA and Fe-DTPA. This year, the binding affinity of KLVFF and Aβ was enhanced. Natural anti-acid substances show the inhibition of Aβ aggregation in the structure of the cell. The Aβ aggregation inhibition effect of KLVFF is enhanced in the following ways: (1) the side lock of KLVFF (F) and the side lock of KLVFF (Y) and the side lock of KLVFF (Dp). The inhibition of the formation of intermolecular β-structure of Aβ and its strong aggregation inhibition activity were demonstrated. Aβ-induced neurotoxicity is associated with high levels of inhibition activity. In particular, KLVDpF and KLVDpDp are highly potent inhibitors of Aβ aggregation and neurotoxicity. In the future, Fe-EDTA and Fe-DTPA compounds will be synthesized in A suitable manner.