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増殖因子が惹起する細胞致死作用におけるシクロオキシゲナーゼの機能

环氧合酶在生长因子诱导的细胞杀伤作用中的作用

基本信息

批准号：
09772010
负责人：
堀隆光
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Setsunan University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至 1998
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09772010/
关键词：
Prostaglandin Epidermal-Growth Factor Tumor Necrosis factor Cyclsoxygenase Arachidonic Acid Cyto toxicity Apoptosis Epidermal Growth Factor Tumor Negrosis Factor Cyclooxygenase

项目摘要

生理活性脂質であるプロスタグランジン(PG)は多様な生理活性を持つことが知られている。PGは細胞増殖の制御に関しても重要な機能を持ち、細胞増殖の促進・抑制の正負両方向に作用しうることが報告されている。上皮増殖因子(EGF)や腫瘍壊死因子(TNF)は、ヒト正常繊維芽細胞FS-4に対して強い細胞増殖促進作用をあらわすが、PGの前駆体であるアラキドン酸を過剰に共存させておくと、EGFとTNFは逆に細胞致死を起こす。この時、EGFやTNFはPGE2産生を亢進させ、かつPG合成阻害剤であるインドメタシンがこの細胞死を抑制することを見い出している。本研究では、このように細胞致死にかかわると考えられるPGが、いかなる制御を受けて発現されるかについて、プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素(シクロオキシゲナーゼ:COX)のアイソザイムの解析を中心として研究を行った。COXにはCOX-1とCOX-2の二つのアイソザイムが存在する。このうちCOX-2が種々の刺激により産生誘導されることが報告されており炎症などにおける役割が注目されている。近年、これらのアイソザイムに特異的な阻害剤が開発されており、これらを用いて増殖因子刺激による細胞死に対する阻害能を調べた。しかし、数種の特異的阻害剤を用いて調べた結果、どの特異的阻害剤もかなり高濃度の阻害剤を用いないと細胞死が抑制されないことが判明し、両アイソザイムともが細胞死に関わる可能性が現れた。そこで、イムノブロッティングによりCOX-1とCOX-2の発現誘導を調べたところ、刺激によりCOX-2の発現のみが顕著に増加していた。COX-1の発現は刺激の有無に関わらずCOX-2より高い発現を示した。最近、外因性のアラキドン酸はCOX-1選択的にPGに代謝されることが報告されたが、COX-2が発現している時にのみ細胞死が起こることから増殖因子とアラキドン酸の共存による細胞死にはCOX-1とCOX-2の両者の発現が必要であることが示唆された。

Physiologically active lipids (PG) vary in their physiological activity. PG has important functions related to cell proliferation control, promotion and inhibition of cell proliferation. Epithelial growth factor (EGF) and tumor necrosis factor (TNF) promote the proliferation of normal human embryonic cells FS-4, and promote the proliferation of human embryonic cells FS-4. EGF and TNF promote the proliferation of human embryonic cells FS-4. In this case, EGF and TNF PGE2 production are increased, PG synthesis inhibitors are inhibited, and cell death is inhibited. This study is a central study on the analysis of the enzyme system of the enzyme (COX) in the development of cell death. COX-1 and COX-2 are the two main components of COX-1 and COX-2. The COX-2 gene was induced by stimulation and reported to be inflammatory. In recent years, the development of cell specific inhibitors has been investigated. In addition, several kinds of specific inhibitors were used to adjust the results, and the possibility of cell death was found when high concentrations of inhibitors were used. The expression of COX-1 and COX-2 is regulated by the expression of COX-1 and COX-2, and the expression of COX-2 is increased by the expression of COX-1 and COX-2. COX-1 expression is related to the presence or absence of COX-2 expression. Recently, exogenous COX-1 and COX-2 have been reported to be essential for the development of COX-1 and COX-2.