増殖因子が惹起する細胞致死作用におけるシクロオキシゲナーゼの機能

生理活性脂質であるプロスタグランジン(PG)は多様な生理活性を持つことが知られている。PGは細胞増殖の制御に関しても重要な機能を持ち、細胞増殖の促進・抑制の正負両方向に作用しうることが報告されている。上皮増殖因子(EGF)や腫瘍壊死因子(TNF)は、ヒト正常繊維芽細胞FS-4に対して強い細胞増殖促進作用をあらわすが、PGの前駆体であるアラキドン酸を過剰に共存させておくと、EGFとTNFは逆に細胞致死を起こす。この時、EGFやTNFはPGE2産生を亢進させ、かつPG合成阻害剤であるインドメタシンがこの細胞死を抑制することを見い出している。本研究では、このように細胞致死にかかわると考えられるPGが、いかなる制御を受けて発現されるかについて、プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素(シクロオキシゲナーゼ:COX)のアイソザイムの解析を中心として研究を行った。COXにはCOX-1とCOX-2の二つのアイソザイムが存在する。このうちCOX-2が種々の刺激により産生誘導されることが報告されており炎症などにおける役割が注目されている。近年、これらのアイソザイムに特異的な阻害剤が開発されており、これらを用いて増殖因子刺激による細胞死に対する阻害能を調べた。しかし、数種の特異的阻害剤を用いて調べた結果、どの特異的阻害剤もかなり高濃度の阻害剤を用いないと細胞死が抑制されないことが判明し、両アイソザイムともが細胞死に関わる可能性が現れた。そこで、イムノブロッティングによりCOX-1とCOX-2の発現誘導を調べたところ、刺激によりCOX-2の発現のみが顕著に増加していた。COX-1の発現は刺激の有無に関わらずCOX-2より高い発現を示した。最近、外因性のアラキドン酸はCOX-1選択的にPGに代謝されることが報告されたが、COX-2が発現している時にのみ細胞死が起こることから増殖因子とアラキドン酸の共存による細胞死にはCOX-1とCOX-2の両者の発現が必要であることが示唆された。

生理活性脂質であるプロスタグランジン(PG)は多様な生理活性を持つことが知られている。PGは細胞増殖の制御に関しても重要な機能を持ち、細胞増殖の促進・抑制の正負両方向に作用しうることが報告されている。上皮増殖因子(EGF)や腫瘍壊死因子(TNF)は、ヒト正常繊維芽細胞FS-4に対して強い細胞増殖促進作用をあらわすが、PGの前駆体であるアラキドン酸を過剰に共存させておくと、EGFとTNFは逆に細胞致死を起こす。この時、EGFやTNFはPGE2産生を亢進させ、かつPG合成阻害剤であるインドメタシンがこの細胞死を抑制することを見い出している。本研究では、このように細胞致死にかかわると考えられるPGが、いかなる制御を受けて発現されるかについて、プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素(シクロオキシゲナーゼ:COX)のアイソザイムの解析を中心として研究を行った。COXにはCOX-1とCOX-2の二つのアイソザイムが存在する。このうちCOX-2が種々の刺激により産生誘導されることが報告されており炎症などにおける役割が注目されている。近年、これらのアイソザイムに特異的な阻害剤が開発されており、これらを用いて増殖因子刺激による細胞死に対する阻害能を調べた。しかし、数種の特異的阻害剤を用いて調べた結果、どの特異的阻害剤もかなり高濃度の阻害剤を用いないと細胞死が抑制されないことが判明し、両アイソザイムともが細胞死に関わる可能性が現れた。そこで、イムノブロッティングによりCOX-1とCOX-2の発現誘導を調べたところ、刺激によりCOX-2の発現のみが顕著に増加していた。COX-1の発現は刺激の有無に関わらずCOX-2より高い発現を示した。最近、外因性のアラキドン酸はCOX-1選択的にPGに代謝されることが報告されたが、COX-2が発現している時にのみ細胞死が起こることから増殖因子とアラキドン酸の共存による細胞死にはCOX-1とCOX-2の両者の発現が必要であることが示唆された。