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生体調節系のアニマルスケールアップに基づく酵素阻害薬の生理学的薬効動態解析

基于生物调节系统动物放大的酶抑制剂的生理药代动力学分析

基本信息

批准号：
09772051
负责人：
山本康次郎
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Gunma University (1998)The University of Tokyo (1997)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至 1998
项目状态：
已结题

项目摘要

5-alpha-reductase阻害薬である4-[3-[3-[Bis(4-isobutylphenyl)methoxylamino]benzoyl]-1H-indol-1-yl]-butyric acid(FK143)をラットに単回静脈内投与し、血液中および組織中濃度を測定して生理学的モデルにより体内動態を解析した。薬物の各組織への移行は遅く、膜透過律速型であった。初期の分布容積は各組織のイヌリンスペースあるいは血管容積との相関が認められ、膜透過の遅さを裏付けた。血漿中薬物濃度推移は線形であったが、薬物の前立腺への分布は非線形性を示し、特異的結合の飽和が認められた。種々の組織で特異的結合に関与する結合体の量と各組織中のTestosterone 5-alpha-reductase活性は相関する傾向を示した。一方、in vivoにおいてFK143をラットに単回投与後の前立腺中薬物濃度およびdihydrotestosterone濃度を測定し、その関係を酵素の代謝回転を考慮した酵素阻害モデルにより解析したところ、推定されたin vivoでの酵素阻害定数はin vitroでの測定値とよく一致し、モデル解析の妥当性が示された。さらにFK143をラットに1日1回繰返し静脈内投与したときの1週間後の血液中および前立腺中薬物濃度およびdihydrotestosterone濃度は、単回投与データからの予測値とよく一致した。得られたパラメータ値から、FK143によるテストステロン合成阻害作用発現の律速過程は、FK143の前立腺への蓄積過程であること、この組織への結合が飽和することにより薬理作用も飽和することが明らかとなった。次に、健常成人男性において血清中FK143濃度、testosterone濃度およびdihydrotestosterone濃度を測定し、同様の薬動力学モデルにより解析した。ヒトにおいても単回投与時のデータを用いて算出したパラメータによりFK143繰り返し投与時の血中FK143濃度および薬理作用の経時推移を説明する事ができ、本モデルが動物種を越えて適用可能であることが示唆された。

The 5-alpha-reductase inhibitor 4-[3-[3-[Bis(4-isobutylphenyl) methoxyamino]benzoyl]-1H-indol-1-yl]-butyric acid(FK143) is administered intravenously in a single vein, and the concentration in blood and tissues is measured to analyze the dynamics of physiology in vivo. The migration of various tissues of the organism is reversed, and the rate of membrane transmission is changed. The initial volume distribution is related to the volume of blood vessels and membrane permeability. Plasma concentrations of chemicals change linearly, the distribution of chemicals in the anterior gland changes nonlinearly, and specific binding saturation changes are recognized. There was a tendency to correlate between the amount of conjugate and Testosterone 5-alpha reductase activity in each tissue for tissue-specific binding. In vivo, FK143 was detected in vitro and in vitro. The concentration of compound and dihydrosteroid was determined in vitro and in vitro. The relationship between enzyme and metabolic cycle was considered. The enzyme inhibition was analyzed and estimated. The enzyme inhibition was determined in vitro. The appropriateness of enzyme analysis was demonstrated. The concentration of FK143 in the blood and prostate was consistent with the estimated value of FK143 in the blood and prostate after intravenous administration for 1 week. The rate of formation of synthetic inhibition in FK143 is the rate of accumulation in FK143, and the rate of formation of synthetic inhibition in FK143 is the rate of saturation in FK143. FK143, testosterone, and dihydrosterone concentrations in serum were measured in normal and healthy adult males, and the same pharmacokinetic parameters were analyzed. FK143 concentrations in the blood and the time course of the biological effects are explained.