消化管機能改善薬による副作用発現の危険因子の定量的評価に基づく適正使用法の構築

初年度において、消化管機能改善薬であるメトクロプラミドによる血漿中プロラクチン濃度上昇の脱感作現象が認められ、ドパミン-プロラクチンの相互フィードバックの存在が示唆された。本年度においては他のドパミンD2受容体遮断薬についても同様の検討を行い、副作用発現とD2受容体遮断作用との関係を説明する普遍的薬力学モデルを構築し、ヒトにおける副作用発現を未然に回避するための合理的な投与設計に必要な医薬品情報を構築を試みた。ドパミンD2受容体遮断薬としてドンペリドンを取り上げ、血漿中ドンペリドン濃度のHPLC法による微量定量法を確立し、その体内動態と血漿中プロラクチン濃度上昇との関係について検討した。ドンペリドンをラットに静脈内投与した場合もメトクロプラミドと同様の二相性の用量作用曲線が得られることを確認した。これらの関係を、既にメトクロプラミドについて構築した薬力学モデルにより解析し、D2受容体遮断薬によるプロラクチン濃度の上昇を普遍的に予測する方法論を検討中である。今後、各種D2受容体遮断薬によるプロラクチン上昇を説明する薬力学モデルを用いて、ヒトにおけるプロラクチン上昇を予測する方法論を検討する。D2受容体遮断作用には種差がないものと仮定して、プロラクチンの生成速度および消失速度、ドパミンによるプロラクチン生成の制御などのパラメータをヒトにおける生理的な値に置き換えて、ヒトにおけるプロラクチン濃度上昇を予測する。実際にD2受容体遮断薬を投与されている患者のプロラクチン濃度変化を検索し、予測の妥当性を検証する。

初年度において、消化管機能改善薬であるメトクロプラミドによる血漿中プロラクチン濃度上昇の脱感作現象が認められ、ドパミン-プロラクチンの相互フィードバックの存在が示唆された。本年度においては他のドパミンD2受容体遮断薬についても同様の検討を行い、副作用発現とD2受容体遮断作用との関係を説明する普遍的薬力学モデルを構築し、ヒトにおける副作用発現を未然に回避するための合理的な投与設計に必要な医薬品情報を構築を試みた。ドパミンD2受容体遮断薬としてドンペリドンを取り上げ、血漿中ドンペリドン濃度のHPLC法による微量定量法を確立し、その体内動態と血漿中プロラクチン濃度上昇との関係について検討した。ドンペリドンをラットに静脈内投与した場合もメトクロプラミドと同様の二相性の用量作用曲線が得られることを確認した。これらの関係を、既にメトクロプラミドについて構築した薬力学モデルにより解析し、D2受容体遮断薬によるプロラクチン濃度の上昇を普遍的に予測する方法論を検討中である。今後、各種D2受容体遮断薬によるプロラクチン上昇を説明する薬力学モデルを用いて、ヒトにおけるプロラクチン上昇を予測する方法論を検討する。D2受容体遮断作用には種差がないものと仮定して、プロラクチンの生成速度および消失速度、ドパミンによるプロラクチン生成の制御などのパラメータをヒトにおける生理的な値に置き換えて、ヒトにおけるプロラクチン濃度上昇を予測する。実際にD2受容体遮断薬を投与されている患者のプロラクチン濃度変化を検索し、予測の妥当性を検証する。