立体特異的アルキル化反応を用いるポリプロピオネート系天然物の全合成研究

本研究は、当研究室で開発したY,δ一エポキシアクリル酸エステルとトリメチルアルミニウムを用いる立体特異的メチル化反応を基盤として、ポリプロピオネート系天然物である抗生物質のストレプトリジジン、及び新しい免疫抑制剤として現在非常に注目されているディスコデルモライドの全合成を行い、供給ルートを確立すると共に作用機構の解明を行い、医薬品の開発に資することを目的として行われたものである。本年度の成果の概要を以下に記す。(1)ディスコデルモライドの立体選択的合成今回は、5連続不斉中心を含むディスコデルモライドのC14〜C24セグメントの効率的に合成を行った。出発原料にmelhyl(S)-3-hydroxy-2-melhylpropionateを用い、8段階でY,&エポキシアクリレートを得た。これを10当量のトリメチルアルミニウムと6当量の水で処理すると100%の位置および立体選択性でメチル化反応が進行した。更にエポキシスルフィドへ変換し、再びメチル化を行い、必要な5連続不斉中心を全て構築した。(2)ストレプトリジジンの立体選択的合成ジオキサビシク口環部、及び4連続不斉中心を含む03〜C14位までのセグメントの合成を行った。まずY,δ-エポキシアクリレートを基質に用い、トリメチルアルミニウム-水系により立体特異的メチル化反応を2度繰り返し行い、4連続不斉中心の構築を行った。(3)Y-アルキル-Y,δ一エポキシアクリレートを用いる立体特異的不斉4級炭素構築法の開発γ位にアルキル鎖を有するY,δ一エポキシアクリレートをトリメチルアルミニウム-水系で処理すると、γ位からメチル化が位置及び立体選択的に進行することを見出した。この反応は立体特異的でhり、トランス及びシスのエポキシドからそれぞれ100%の立体選択性で立体化学の異なる不斉4級炭素を構築することが出来た。

本研究は、当研究室で開発したY,δ一エポキシアクリル酸エステルとトリメチルアルミニウムを用いる立体特異的メチル化反応を基盤として、ポリプロピオネート系天然物である抗生物質のストレプトリジジン、及び新しい免疫抑制剤として現在非常に注目されているディスコデルモライドの全合成を行い、供給ルートを確立すると共に作用機構の解明を行い、医薬品の開発に資することを目的として行われたものである。本年度の成果の概要を以下に記す。(1)ディスコデルモライドの立体選択的合成今回は、5連続不斉中心を含むディスコデルモライドのC14〜C24セグメントの効率的に合成を行った。出発原料にmelhyl(S)-3-hydroxy-2-melhylpropionateを用い、8段階でY,&エポキシアクリレートを得た。これを10当量のトリメチルアルミニウムと6当量の水で処理すると100%の位置および立体選択性でメチル化反応が進行した。更にエポキシスルフィドへ変換し、再びメチル化を行い、必要な5連続不斉中心を全て構築した。(2)ストレプトリジジンの立体選択的合成ジオキサビシク口環部、及び4連続不斉中心を含む03〜C14位までのセグメントの合成を行った。まずY,δ-エポキシアクリレートを基質に用い、トリメチルアルミニウム-水系により立体特異的メチル化反応を2度繰り返し行い、4連続不斉中心の構築を行った。(3)Y-アルキル-Y,δ一エポキシアクリレートを用いる立体特異的不斉4級炭素構築法の開発γ位にアルキル鎖を有するY,δ一エポキシアクリレートをトリメチルアルミニウム-水系で処理すると、γ位からメチル化が位置及び立体選択的に進行することを見出した。この反応は立体特異的でhり、トランス及びシスのエポキシドからそれぞれ100%の立体選択性で立体化学の異なる不斉4級炭素を構築することが出来た。