移植後慢性拒絶反応の病態の解析について

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長期生着移植片の喪失の最大の原因は慢性拒絶反応である。現在までに、この慢性拒絶反応の発達には、アロ抗原特異的な因子とアロ抗原非特異的な因子が関与しており、ラット腎移植モデルにおいては、移植後16週目頃よりマクロファージが特異的に移植片内に集積し、移植片の長期間にわたる崩壊や、マウス心移植のモデルでは、初期のIFN-γの活性化やそれにともなう血管内皮細胞の接着分子(ICAM-1,VCAM-1)の発現などが、その病変の成立に強く関与していることなどを報告してきた。当該研究初年度には、マウス心移植の系においてノックアウトマウスを用いて、他のサイトカインネットワークの関与について検討したところ、TNF-α、IL-4は慢性拒絶反応の成立には、必ずしも必須の因子ではないことが判明した。さらにそのメカニズムとしては、TNF-α、IL-4は、T細胞と血管内皮細胞との拒絶反応初期の段階での、種々の内皮細胞上に発現する接着分子(ICAM-1,VCAM-1)ゃMHCのclassllの発現には特に関与しないことに起因していることも明らかになった。2年目には、ラット肝移植モデルに本研究を展開し、現在までにDA-WSの系において移植後、免疫抑制剤を少量、短期間(10日間)投与した場合には約12から16週めには移植肝に線維化が出現し、胆管や肝動脈に狭小化が出現することが明らかになった。以上より、肝移植片における慢性拒絶反応の解析へと発展できる可能性を確立した。