エリスロマイシンによる好中球アポトーシスの誘導とその機序

红霉素诱导中性粒细胞凋亡及其机制

基本信息

批准号：
10770869
负责人：
太田伸男
金额：
$ 1.09万
依托单位：
Yamagata University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-10770869/
关键词：
好中球アポトーシスマクロライドエリスロマイシン

项目摘要

エリスロマイシンの慢性副鼻腔炎に対する高い臨床効果については確認されているが、その薬理作用についてはまだ不明な点が多い。薬剤の感受性や濃度の点から直接的な抗菌作用ではなく、抗炎症作用時に好中球機能の抑制によると推察されているが、炎症の遷延化の回避という点からの検討はなされていない。近年、アポトーシスの研究が進み、炎症反応の制御にも重要な役割を果たしていることが明らかとなってきた。本研究で我々は、エリスロマイシンの好中球アポトーシスの誘導性について検討した結果、エリスロマイシンとの混合培養6時間後から、好中球にアポトーシスが誘導された。また、この誘導はエリスロマイシンの濃度依存性で、臨床濃度である10μg/mlでも認められた。さらに、セフェム系、アミノグリコシド系、ペニシリン系等の他抗生物質及びマクロライド系の他の薬剤によって好中球にアポトーシスが誘導されるかについても検討した。その結果、エリスロマイシンと同じ14印環系のマクロライドであるロキシスロマイシンにのみ好中球アポトーシス誘導活性が認められた。次に、この誘導における各種プロテインキナーゼの関与の有無について検討した。具体的には、プロテインキナーゼAインヒビター、プロテインキナーゼCインヒビター、チロジンキナーゼインヒビター、エンドヌクレエースインヒビター等にて好中球を適当時間前処置し、その後エリスロマイシンを添加してアポトーシスの誘導の程度について比較検討した。その結果、プロテインキナーゼAインヒビターはエリスロマイシンによる好中球アポトーシスを著名に抑制した。これらを考えあわせると、エリスロマイシンは好中球にアポトーシスを誘導し、その結果炎症反応と組織障害を妨げることによって、その有効性を発揮するものと考えられる。また、その機序としてプロテインキナーゼAの経路が関与しているものと推測された。

尽管已经证实了红霉素对慢性鼻窦炎的高临床作用，但关于其药理作用仍然有许多未知数。据估计，就药物敏感性和浓度而言，这不是直接的抗菌作用，而是由于抗炎作用期间嗜中性粒细胞功能的抑制作用，但为了避免长时间的炎症而没有考虑过。近年来，对凋亡的研究已经进展，很明显，它在控制炎症反应中也起着重要作用。在这项研究中，我们研究了红霉素中性粒细胞凋亡的诱导，并在与红霉素混合培养6小时后诱导了凋亡。该诱导还取决于红霉素的浓度，并以10μg/ml的临床浓度观察到。此外，还研究了其他抗生素，例如头孢菌素，氨基糖苷，青霉素和其他大花环剂，它们在中性粒细胞中诱导凋亡。结果，仅在带有14-蛋白质环系统的大环内酯类的roxithromycin以及红霉素的roxithromycin中观察到嗜中性粒细胞凋亡的活性。接下来，研究了这种诱导中各种蛋白激酶的存在或不存在。具体而言，用蛋白激酶A抑制剂，蛋白激酶C抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂，核酸内切酶抑制剂等预处理中性粒细胞，然后在适当的时间内添加红霉素，以比较和研究凋亡的诱导程度。结果，蛋白激酶A抑制剂显着抑制了由红霉素引起的中性粒细胞凋亡。考虑到这些因素，人们认为红霉素通过诱导中性粒细胞凋亡而施加有效性，从而抑制炎症反应和组织障碍。还推测蛋白激酶A途径作为一种机制涉及。