がん細胞のアポトーシス抵抗性を標的とする抗がん物質の探索

寻找针对癌细胞凋亡抵抗的抗癌物质

基本信息

项目摘要

小胞体ストレスに呼応して発現上昇する分子シャペロンGRP78は固形がんのアポトーシス抵抗性に関与することが知られている。Streptomyces versipellisと同定した放線菌から得られた新規物質versipelostatin (VST)は、低グルコースや2-デオキシグルコース処理した固形がん細胞に対してGRP78の発現をmRNAレベルで抑制し、選択的細胞死を誘導した。VSTは小胞体ストレス応答の転写活性化因子であるXBP1およびATF4の産生を抑制した。また、MKN74ヒト胃がんを移植したヌードマウスにおいて、VSTは単独で抗腫瘍活性を示し、シスプラチンとの併用ではさらに高い抗腫瘍効果が認められた。がん遺伝子導入細胞に対して選択的にアポトーシスを誘導する物質を探索した結果、Streptomyces olivoviridisと同定した放線菌の培養物中に新規活性物質FL29を見いだした。各種機器分析により、FL29は分子式(イオン)C_<56>H_<93>N_<14>O_<10>S_7+のペプチド化合物であり、多数のチオアミド結合を有する極めてユニークな構造であることが判明した。各種がん遺伝子で形質転換したラット3Y1線維芽細胞に対する作用を調べたところ、FL29はアデノウイルスE1A遺伝子を有する細胞に対して選択的にアポトーシスを誘導し、特に12型アデノウイルスで形質転換したAd12-3Y1細胞に対して高い活性を示した(IC_<50>3.9ng/ml)。
Small cell body ストレスにHU応して発 Now rising molecule シャペロンGRP78はsolid shape がんのアポトーシスresistant に关 and することが知られている. Streptomyces versipellisと同定したactinomycetesから得られたNew regulated substance versipelostatin (VST), low pressure 2-VST processing solid cells The results show that GRP78 can inhibit and induce cell death by using mRNA. VST is a small cell body that inhibits the production of activating factor XBP1 and ATF4.また, MKN74 ヒトgastric がんを transplantation したヌードマウスにおいて, VST は単一でresistant The anti-tumor activity of をshows し and シスプラチンとの is high when used together, and the anti-tumor effect is high. Streptomyces, the result of the introduction of がん缝子 into cells, に対してselection of にアポトーシスをinduced substances, するsubstances, exploration, olivoviridis is a newly regulated active substance FL29 in the culture of actinomycetes. Various machines analyze により, FL29は molecular formula (イオン)C_<56>H_<93>N_<14>O_<10>S_ 7+ のペプチド compound であり, many のチオアミド combination を有するpole めてユニークな structure であることが clarified した. All kinds of sterile morphology and quality change 3Y1 line dimensional bud cell function を adjust べたところ、FL29はアデノウイルスE1A 伝子を有する Cell に対して选択Ad12 Ad12 Ad12 -3Y1 cells have high activity and high activity (IC_<50>3.9ng/ml).

项目成果

期刊论文数量(54)
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Yuhta Masuoka: "Phoenistatin, a new gene expression-enhancing substance produced by Acremonium phoenicis."The Journal of Antibiotics. 54. 187-190 (2001)
Yuhta Masuoka:“Phoenistatin,一种由 Acremonia phoenicis 产生的新型基因表达增强物质。”《抗生素杂志》。
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Yoichi Hayakawa: "Oximidine III, a new antitumor antibiotic against transformed cells from Pseudomonas< sp. I.Taxonomy, fermentation, isolation, physico-chemical properties and biological activity"The Journal of Antibiotics. 56. 899-904 (2003)
Yoichi Hayakawa:“Oximidine III,一种针对假单胞菌< sp. I. 转化细胞的新型抗肿瘤抗生素。分类、发酵、分离、理化性质和生物活性”《抗生素杂志》。
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Ryo Murakami: "Ammocidin, a new apoptosis inducer in Ras-dependent cells from Saccharothrix sp. II. Physico-chemical properties and structure elucidation"The Journal of Antibiotics. 54. 714-717 (2001)
Ryo Murakami:“Ammocidin,一种糖丝菌属 Ras 依赖性细胞的新型凋亡诱导剂。理化性质和结构阐明”《抗生素杂志》。
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Yoichi Hayakawa: "Trichostatin D, a new inducer of phenotypic reversion in transformed cells."The Journal of Antibiotics. 53. 179-183 (2000)
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Yoichi Hayakawa: "Gymnasterol, a new antitumor steroid against IGF-dependent cells from Gymnascella dankaliensis"Tetrahedron Letters. 44. 1165-1166 (2003)
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    矢守 隆夫;安藤 俊夫;上原 至雅;小野 真弓;河野 通明;済木 育夫;内藤 幹彦;早川 洋一;鶴尾 隆;吉田 稔;杉本 芳一;馬島 哲夫
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