がん細胞のアポトーシス抵抗性を標的とする抗がん物質の探索

寻找针对癌细胞凋亡抵抗的抗癌物质

• 批准号: 12217030
• 负责人: 早川 洋一
• 金额: $ 24.26万
• 依托单位: Tokyo University of Science (2004)The University of Tokyo (2000-2003)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12217030/
• 关键词: 小胞体ストレス; 分子シャペロン; GRP78; versipelostatin; アポトーシス; FL29; アデノウイルス; チオアミド; 増殖因子; IGF; QN23319; Gymnasterol; QN5727; p21; ras; Rasfonin; Byssochlamysol; ヒトパピローマウイルス; Oximidine I; 液胞型H^+-ATPase; スポトーシス; がん遺伝子; Ras; マクロライド; ヒストンデアセチラーゼ /

小胞体ストレスに呼応して発現上昇する分子シャペロンGRP78は固形がんのアポトーシス抵抗性に関与することが知られている。Streptomyces versipellisと同定した放線菌から得られた新規物質versipelostatin (VST)は、低グルコースや2-デオキシグルコース処理した固形がん細胞に対してGRP78の発現をmRNAレベルで抑制し、選択的細胞死を誘導した。VSTは小胞体ストレス応答の転写活性化因子であるXBP1およびATF4の産生を抑制した。また、MKN74ヒト胃がんを移植したヌードマウスにおいて、VSTは単独で抗腫瘍活性を示し、シスプラチンとの併用ではさらに高い抗腫瘍効果が認められた。がん遺伝子導入細胞に対して選択的にアポトーシスを誘導する物質を探索した結果、Streptomyces olivoviridisと同定した放線菌の培養物中に新規活性物質FL29を見いだした。各種機器分析により、FL29は分子式(イオン)C_<56>H_<93>N_<14>O_<10>S_7+のペプチド化合物であり、多数のチオアミド結合を有する極めてユニークな構造であることが判明した。各種がん遺伝子で形質転換したラット3Y1線維芽細胞に対する作用を調べたところ、FL29はアデノウイルスE1A遺伝子を有する細胞に対して選択的にアポトーシスを誘導し、特に12型アデノウイルスで形質転換したAd12-3Y1細胞に対して高い活性を示した(IC_<50>3.9ng/ml)。

Small cell body ス ト レ ス に shout 応 し て 発 now rising す る molecular シ ャ ペ ロ ン GRP78 は solid shape が ん の ア ポ ト ー シ ス resistance に masato and す る こ と が know ら れ て い る. Streptomyces, versipellis, と and た actinomycetes ら obtain られた new regulation substance versipelostatin (VST) は, low グ ル コ ー ス や 2 - デ オ キ シ グ ル コ ー ス 処 Richard し た solid shape が ん cells に し seaborne て GRP78 の 発 now を mRNA レ ベ ル で し, sentaku induced cell death を し た. The ストレス応 cell body of VST ストレス応 writes the activating factor であるXBP1およびATF4 to produce を inhibition た た. ま た, MKN74 ヒ ト stomach が ん を transplantation し た ヌ ー ド マ ウ ス に お い て, VST は 単 alone で swollen sores active resistance を し, シ ス プ ラ チ ン と の and で は さ ら に high い swollen sores unseen fruit が recognize め ら れ た. が ん heritage 伝 import cells に し seaborne て sentaku of に ア ポ ト ー シ ス を induced す る material を explore し た results, Streptomyces olivoviridis と with fixed し た actinomycetes の に new gauge active material in the cultures FL29 を see い だ し た. Various machine analysis に よ り, FL29 は formula (イ オ ン) C_ 56 > < H_ < 93 > N_ (14 > O_ < > 10 S_7 + の ペ プ チ ド compound で あ り, most の チ オ ア ミ ド combining を have す る extremely め て ユ ニ ー ク な tectonic で あ る こ と が.at し た. Various が ん posthumous son 伝 で form quality planning in し た ラ ッ ト y1 3 d bud cells に す seaborne る role を adjustable べ た と こ ろ, FL29 は ア デ ノ ウ イ ル ス E1A heritage 伝 son を す る cells に し seaborne て sentaku of に ア ポ ト ー シ ス を induced し, special type に 12 ア デ ノ ウ イ ル ス で form quality planning in し た Ad12-3 y1 cells に し seaborne を て い high activity Show た(IC_<50>3.9ng/ml).

项目成果

Yuhta Masuoka: "Phoenistatin, a new gene expression-enhancing substance produced by Acremonium phoenicis."The Journal of Antibiotics. 54. 187-190 (2001)

Yuhta Masuoka：“Phoenistatin，一种由 Acremonia phoenicis 产生的新型基因表达增强物质。”《抗生素杂志》。

Yoichi Hayakawa: "Oximidine III, a new antitumor antibiotic against transformed cells from Pseudomonas< sp. I.Taxonomy, fermentation, isolation, physico-chemical properties and biological activity"The Journal of Antibiotics. 56. 899-904 (2003)

Yoichi Hayakawa：“Oximidine III，一种针对假单胞菌< sp. I. 转化细胞的新型抗肿瘤抗生素。分类、发酵、分离、理化性质和生物活性”《抗生素杂志》。

Ryo Murakami: "Ammocidin, a new apoptosis inducer in Ras-dependent cells from Saccharothrix sp. II. Physico-chemical properties and structure elucidation"The Journal of Antibiotics. 54. 714-717 (2001)

Ryo Murakami：“Ammocidin，一种糖丝菌属 Ras 依赖性细胞的新型凋亡诱导剂。理化性质和结构阐明”《抗生素杂志》。

Yoichi Hayakawa: "Trichostatin D, a new inducer of phenotypic reversion in transformed cells."The Journal of Antibiotics. 53. 179-183 (2000)

Yoichi Hayakawa：“曲古抑菌素 D，转化细胞中表型逆转的新诱导剂。”《抗生素杂志》。

Yoichi Hayakawa: "Gymnasterol, a new antitumor steroid against IGF-dependent cells from Gymnascella dankaliensis"Tetrahedron Letters. 44. 1165-1166 (2003)

Yoichi Hayakawa：“Gymnasterol，一种针对来自 Gymnascella dankaliensis 的 IGF 依赖性细胞的新型抗肿瘤类固醇”四面体快报。