がん細胞のアポトーシス抵抗性を標的とする抗がん物質の探索

寻找针对癌细胞凋亡抵抗的抗癌物质

• 批准号: 12217030
• 负责人: 早川 洋一
• 金额: $ 24.26万
• 依托单位: Tokyo University of Science (2004)The University of Tokyo (2000-2003)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12217030/
• 关键词: 小胞体ストレス; 分子シャペロン; GRP78; versipelostatin; アポトーシス; FL29; アデノウイルス; チオアミド; 増殖因子; IGF; QN23319; Gymnasterol; QN5727; p21; ras; Rasfonin; Byssochlamysol; ヒトパピローマウイルス; Oximidine I; 液胞型H^+-ATPase; スポトーシス; がん遺伝子; Ras; マクロライド; ヒストンデアセチラーゼ /

小胞体ストレスに呼応して発現上昇する分子シャペロンGRP78は固形がんのアポトーシス抵抗性に関与することが知られている。Streptomyces versipellisと同定した放線菌から得られた新規物質versipelostatin (VST)は、低グルコースや2-デオキシグルコース処理した固形がん細胞に対してGRP78の発現をmRNAレベルで抑制し、選択的細胞死を誘導した。VSTは小胞体ストレス応答の転写活性化因子であるXBP1およびATF4の産生を抑制した。また、MKN74ヒト胃がんを移植したヌードマウスにおいて、VSTは単独で抗腫瘍活性を示し、シスプラチンとの併用ではさらに高い抗腫瘍効果が認められた。がん遺伝子導入細胞に対して選択的にアポトーシスを誘導する物質を探索した結果、Streptomyces olivoviridisと同定した放線菌の培養物中に新規活性物質FL29を見いだした。各種機器分析により、FL29は分子式(イオン)C_<56>H_<93>N_<14>O_<10>S_7+のペプチド化合物であり、多数のチオアミド結合を有する極めてユニークな構造であることが判明した。各種がん遺伝子で形質転換したラット3Y1線維芽細胞に対する作用を調べたところ、FL29はアデノウイルスE1A遺伝子を有する細胞に対して選択的にアポトーシスを誘導し、特に12型アデノウイルスで形質転換したAd12-3Y1細胞に対して高い活性を示した(IC_<50>3.9ng/ml)。

GRP78 is a molecular marker for cell growth and resistance. Streptomyces versipellis and its isoforms were isolated from a new substance versipelostatin (VST), a low molecular weight 2-D protein, and the expression of GRP78 mRNA was inhibited and induced in cells. VST inhibits the production of XBP1 and ATF4 by activating the cell surface. MKN74 was transplanted into the stomach, and VST alone showed anti-tumor activity. The combination of MKN 74 and VST showed high anti-tumor activity. A new active substance FL29 was found in cultures of Streptomyces olivoviridis and actinomycetes. A variety of machine analysis, FL29 molecular formula (C_<56>H_<93>N_<14>O_<10>S_7+) of the selected compounds, most of the combination of the extremely high, the structure is identified. The effect of various kinds of protein on cell proliferation was modulated by the expression of E1A protein in FL29 cells, and the activity of E1A protein in Ad12- 3Y1 cells was increased (IC_<50>3.9ng/ml).

项目成果

Yuhta Masuoka: "Phoenistatin, a new gene expression-enhancing substance produced by Acremonium phoenicis."The Journal of Antibiotics. 54. 187-190 (2001)

Yuhta Masuoka：“Phoenistatin，一种由 Acremonia phoenicis 产生的新型基因表达增强物质。”《抗生素杂志》。

Yoichi Hayakawa: "Oximidine III, a new antitumor antibiotic against transformed cells from Pseudomonas< sp. I.Taxonomy, fermentation, isolation, physico-chemical properties and biological activity"The Journal of Antibiotics. 56. 899-904 (2003)

Yoichi Hayakawa：“Oximidine III，一种针对假单胞菌< sp. I. 转化细胞的新型抗肿瘤抗生素。分类、发酵、分离、理化性质和生物活性”《抗生素杂志》。

Ryo Murakami: "Ammocidin, a new apoptosis inducer in Ras-dependent cells from Saccharothrix sp. II. Physico-chemical properties and structure elucidation"The Journal of Antibiotics. 54. 714-717 (2001)

Ryo Murakami：“Ammocidin，一种糖丝菌属 Ras 依赖性细胞的新型凋亡诱导剂。理化性质和结构阐明”《抗生素杂志》。

Yoichi Hayakawa: "Trichostatin D, a new inducer of phenotypic reversion in transformed cells."The Journal of Antibiotics. 53. 179-183 (2000)

Yoichi Hayakawa：“曲古抑菌素 D，转化细胞中表型逆转的新诱导剂。”《抗生素杂志》。

Yoichi Hayakawa: "Gymnasterol, a new antitumor steroid against IGF-dependent cells from Gymnascella dankaliensis"Tetrahedron Letters. 44. 1165-1166 (2003)

Yoichi Hayakawa：“Gymnasterol，一种针对来自 Gymnascella dankaliensis 的 IGF 依赖性细胞的新型抗肿瘤类固醇”四面体快报。