新しいコンセプトに基づく糖質類縁体の構築と生理活性物質への応用

基于新概念的碳水化合物类似物的构建及其在生理活性物质中的应用

• 批准号: 10771258
• 负责人: 須原 義智
• 金额: $ 0.45万
• 依托单位: Teikyo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 1999
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-10771258/
• 关键词: oigosaccharide; peptide; amido-linked; analogs; anti-HIV; C-glycosides; glycamino acid; Oligosaccharide

糖化合物の合成には煩雑な水酸基の選択的保護や困難なグリコシル化反応など、依然として解決すべき問題が数多く存在している。これらは糖化学の発展ならびに糖質を用いた医薬品の開発等において必ずクリアしなければならない問題である。そこで我々はこれらの欠点を克服すべく、グリコシド結合をアミド結合に変換した糖類縁体の合成を行った。まず、β-1,2,β-1,3,β-1,4,β-1,6,アミド結合をそれぞれ有する糖類縁体オリゴマーを構築するために、ビルディングブロックとして1位にβ-カルボキシル基を、2,3,4,6位のいずれかにアミノ基を導入したグルコース型糖類縁体を合成した。その後、各種ペプチドカップリング試薬により結合させることによって、目的とするオリゴマー(四量体)を得ることが出来た。次にこれらの四種類のオリゴマーの水酸基をO-硫酸化して、β-1,2結合とβ-1,6結合をもつ二量体から四量体についてそれらの生物活性を検討した。その結果、抗HIV活性について二量体から三量体に関してはほとんど活性が見られなかったが、四量体ではそれぞれIC_<50>=25μM、1μMという強力な抗HIV活性が見られた。また、E-,P-セレクチン表現型COS細胞を用いてシアリルルイスX依存性細胞接着阻害活性についても調べたところ、興味深いことにβ-1,2結合を有する四量体のみがP-セレクチンとシアリルルイスXの接着に対し強い阻害活性を示した。さらに、これらのオリゴマーのCDスペクトルを測定した結果、β-1,2結合の四量体及び六量体がα-helix構造を持つことが示唆された。現在NMRなどを用いてさらに詳しい構造を調べている最中である。これらの結果が示すように、将来糖鎖-蛋白間相互作用の解明や医薬品開発の新手法などといった点で非天然の糖類縁体の開発はますます重要になるであろうと思われ、今後のさらなる成果が期待される。

There are many problems in the synthesis of sugar compounds, such as the protection of the hydroxyl group, the transformation of the hydroxyl group, and so on. The development of sugar chemistry and the use of sugar in the development of pharmaceutical products are among the most important issues. We have to overcome these shortcomings and combine them to synthesize carbohydrates.β-, β-1, 2, β-1, 3, β-1, 4, β-1, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 1,2, 1,3, 1,4, 15, 17, 18, 19, 10, 11, 1,2, 1,3, 1,4, 1,6, 1,2, 1,3, 1,4, 15, 1,6, 17, 18, 19, 10 After that, all kinds of choices are made. The biological activities of the four kinds of compounds were investigated, including: O-sulfation, β-1,2 binding and β-1,6 binding. Results: Anti-HIV activity was determined by IC_<50>=25μM, IC_= 1μM, IC_ =25μM. The expression of E-,P-and P-protein in COS cells is dependent on cell adhesion inhibition activity. The expression of E-, P-and P-protein in COS cells is dependent on cell adhesion inhibition activity. In addition, the results of CD selection and measurement show that β-1,2 tetrahedra and β-6 hexahedra are consistent with α-helix structure. Now NMR is used in detail. These results indicate that future studies on the interaction between glycoproteins and the development of new methods for the development of pharmaceutical products, as well as the development of non-natural carbohydrates, are important.

项目成果

Suhara,Yoshitomo: "Synthesis of Sulfated β-1,6-Linked Oligosaccharide Mimetics: A Novel Potent Inhibitor of HIV Replication." Tetrahedron Letters. 37. 2549-2552 (1996)

Suhara, Yoshitomo：“硫酸化 β-1,6-连接寡糖模拟物的合成：一种新型有效的 HIV 复制抑制剂。” 37. 2549-2552 (1996)

Suhara,Yoshitomo: "Peptide-sugar hybrid: like peptide, like oligosaccharide"Tetrahedron Letters. 38. 7167-7170 (1997)

Suhara，Yoshitomo：“肽-糖杂合体：像肽，像寡糖”四面体字母。

須原 義智: "新規糖質類縁体の設計および合成" 上原記念生命科学財団研究報告集. 11. 36-38 (1997)

Yoshitomo Suhara：“新型碳水化合物类似物的设计和合成”上原纪念生命科学基金会研究报告 11. 36-38 (1997)。

Suhara,Yoshitomo: "Synthesis of Sulfated β-1,6-Linked Oligosaccharide Mimetics: A Novel Potent Inhibitor of HIV Replication"Tetrahedron Letters. 37. 2549-2552 (1996)

Suhara, Yoshitomo：“硫酸化 β-1,6-连接寡糖模拟物的合成：一种新型有效的 HIV 复制抑制剂”四面体快报 37. 2549-2552 (1996)。

Suhara,Yoshitomo: "Synthesis of A New Carbohydrate Mimetics: "Carbopeptoid" Containing A C-1 Carboxylate and C-2 Amino Group"Tetrahedron Letters. 37. 1575-1578 (1996)

Suhara，Yoshitomo：“新型碳水化合物模拟物的合成：含有 C-1 羧酸盐和 C-2 氨基的“碳肽””四面体字母。