プレセニリン1蛋白質と神経細胞死を結びつける情報伝達経路の同定

早老素 1 蛋白与神经元细胞死亡之间信号转导通路的鉴定

• 批准号: 10780489
• 负责人: 佐原 成彦
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Osaka City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 1999
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-10780489/
• 关键词: 家族性アルツハイマー病; プレセニリン1; 神経細胞死; FTDP-17; タウ; アポトーシス; アミロイドβペプチド

本研究では、家族性アルツハイマー病(FAD)の原因遺伝子産物として発見されたプレセニン1(PS1)を研究対象の中心において、ADにおける選択的神経細胞死のメカニズムを解明することを目的とした。さらに最近、第17染色体遺伝子に連鎖したパーキンソニズムを伴う家族性前頭側頭葉型痴呆(FTDP-17)の原因遺伝子としてタウの変異が同定されたことから、この2つの痴呆疾患で共通に起こる神経細胞死の経路を同定しようと試みた。平成10年度は、生体脳内においてPS1変異とAβ42分子種産生増加との関連性を明らかにした。また、ヒト以外にウシ、マウスのプレセニリン遺伝子をクローニングし、プレセニリンホモログの系統発生学的解析を行いFADにみられるミスセンス変異のアミノ酸部位が保存されていること、生体内で断片化して存在するプレセニリン蛋白質の切断部位近傍のアミノ酸配列は種を越えて保存されていることなどが明らかにされ、プレセニリン研究における発生生物学的研究の重要性があらためて浮き彫りにされた。平成11年度は、FTDP-17において同定されたアミノ酸置換型変異タウを用いて細胞生物学的検討を行った。その結果、2種類の変異型タウ(Val337Met,Arg406Trp)が、微小管ネットワーク構築を阻害すること、その効果は、3つの微小管結合部位をもつ短いタイプのアイソフォームでのみ見られることなどが明らかにされ、タウのアミノ酸置換が直接微小管ネットワーク構築を阻害することによって神経細胞死が起こる可能性を示した。本研究課題の成果は、変異型プレセニリンと変異型タウのそれぞれの機能の一端を明らかにしたことであり、タウの脳内蓄積という点でFTDP-17と共通項を持つADにおいてもプレセニリンとタウを介した神経細胞死の経路が存在していることが予測される。

This study で は, familial ア ル ツ ハ イ マ ー disease (FAD) の reason but the latter's 伝 と し て 発 see さ れ た プ レ セ ニ ン 1 (PS1) like の seaborne を research center に お い て, AD に お け る sentaku god 経 cell death の メ カ ニ ズ ム を interpret す る こ と を purpose と し た. さ ら に recently, chromosome 17 but 伝 に chain し た パ ー キ ン ソ ニ ズ ム を with う familial front side of the head of blade dementia (FTDP - 17) cause of の survived 伝 と し て タ ウ の - different が with fixed さ れ た こ と か ら, こ の 2 つ の dementia disorders common で に up こ る 経 cell death god の を 経 road with fixed し よ う と try み た. Within 10 year は pp.47-53, body 脳 に お い て PS1 - different と A beta 42 molecules have raised plus と の masato even sex を Ming ら か に し た. ま た, ヒ ト outside に ウ シ, マ ウ ス の プ レ セ ニ リ ン posthumous son 伝 を ク ロ ー ニ ン グ し, プ レ セ ニ リ ン ホ モ ロ グ の line system 発 raw analytical を い FAD に み ら れ る ミ ス セ ン ス - different の ア ミ ノ acid site が save さ れ て い る こ と, born in vivo で fragment し て exist す る プ レ セ ニ リ ン protein の nearly cut off parts alongside の ア ミ ノ acid with column は を better and え て save さ れ て い る こ と な ど が Ming ら か に さ れ, プ レ セ ニ リ ン research に お け る 発 raw biology research importance の が あ ら た め て floating き carved り に さ れ た. 11 annual は, pp.47-53 FTDP - 17 に お い て with fixed さ れ た ア ミ ノ acid replacement type - different タ ウ を with い 検 for line を っ て cell biology た. そ の results, 2 species の - alien タ ウ (Val337Met Arg406Trp) が, tiny tubes ネ ッ ト ワ ー ク build を resistance against す る こ と, そ の unseen fruit は, 3 つ の tiny pipe combining site を も つ short い タ イ プ の ア イ ソ フ ォ ー ム で の み see ら れ る こ と な ど が Ming ら か に さ れ, タ ウ の ア ミ ノ acid replacement が directly The small tube ネットワ ネットワ <s:1> the construction of を hindering する <s:1> とによって the death of neural cells が causes <s:1> る the possibility を shows that た た. Achievements of this research topic の は, - alien プ レ セ ニ リ ン と - alien タ ウ の そ れ ぞ れ の function の end を Ming ら か に し た こ と で あ り, タ ウ の 脳 accumulation within と い う point で FTDP - 17 common と を hold つ AD に お い て も プ レ セ ニ リ ン と タ ウ を interface し た 経 cell death god の 経 road が exist し て い る こ と が be さ れ る.

项目成果

Tamaoka,A: "Amyloid-β-protein isoforms in brain of subjects with PS-1-linked,BAPP-linked and sporadic Alzheimer disease" Molecular Brain Research. 56. 178-185 (1998)

Tamaoka, A：“PS-1 相关、BAPP 相关和散发性阿尔茨海默病患者大脑中的淀粉样蛋白 - β 蛋白亚型”《分子脑研究》56. 178-185 (1998)。

Arakawa, S: "The tau mutation (val337met) disrupts cytoskeletal networks of microtubules"Neuro Report. 10. 993-997 (1999)

Arakawa, S：“tau 突变 (val337met) 破坏微管的细胞骨架网络”神经报告。

Tamaoka, A: "Amyloid-β-protein isoforms in brain of subjects with PS-1-linked, βAPP-linked and sporadic Alzheimer disease"Molecular Brain Research. 56. 178-185 (1998)

Tamaoka, A：“患有 PS-1 相关、βAPP 相关和散发性阿尔茨海默病的受试者大脑中的淀粉样蛋白 - β - 蛋白亚型”《分子脑研究》56. 178-185 (1998)。

佐原 成彦: "系統学的見地からみたプレセニリンの蛋白構造に関する生物学的意義"医学のあゆみ. 189. 37-42 (1999)

Naruhiko Sahara：“从系统发育角度看早老素蛋白质结构的生物学意义”，《医学史》189. 37-42 (1999)。

Sahara, N: "Missense point mutations of tau to segregate with FTDP-17 exhibit site specific effects on microtubule structure in COS cells:A novel action of R406W mutation"J. Neurosci. Res.. (in press). (2000)

Sahara, N：“与 FTDP-17 分离的 tau 蛋白错义点突变对 COS 细胞中的微管结构表现出位点特异性影响：R406W 突变的新作用”J.