プレセニリン1蛋白質と神経細胞死を結びつける情報伝達経路の同定

早老素 1 蛋白与神经元细胞死亡之间信号转导通路的鉴定

基本信息

批准号：
10780489
负责人：
佐原成彦
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Osaka City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至 1999
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、家族性アルツハイマー病(FAD)の原因遺伝子産物として発見されたプレセニン1(PS1)を研究対象の中心において、ADにおける選択的神経細胞死のメカニズムを解明することを目的とした。さらに最近、第17染色体遺伝子に連鎖したパーキンソニズムを伴う家族性前頭側頭葉型痴呆(FTDP-17)の原因遺伝子としてタウの変異が同定されたことから、この2つの痴呆疾患で共通に起こる神経細胞死の経路を同定しようと試みた。平成10年度は、生体脳内においてPS1変異とAβ42分子種産生増加との関連性を明らかにした。また、ヒト以外にウシ、マウスのプレセニリン遺伝子をクローニングし、プレセニリンホモログの系統発生学的解析を行いFADにみられるミスセンス変異のアミノ酸部位が保存されていること、生体内で断片化して存在するプレセニリン蛋白質の切断部位近傍のアミノ酸配列は種を越えて保存されていることなどが明らかにされ、プレセニリン研究における発生生物学的研究の重要性があらためて浮き彫りにされた。平成11年度は、FTDP-17において同定されたアミノ酸置換型変異タウを用いて細胞生物学的検討を行った。その結果、2種類の変異型タウ(Val337Met,Arg406Trp)が、微小管ネットワーク構築を阻害すること、その効果は、3つの微小管結合部位をもつ短いタイプのアイソフォームでのみ見られることなどが明らかにされ、タウのアミノ酸置換が直接微小管ネットワーク構築を阻害することによって神経細胞死が起こる可能性を示した。本研究課題の成果は、変異型プレセニリンと変異型タウのそれぞれの機能の一端を明らかにしたことであり、タウの脳内蓄積という点でFTDP-17と共通項を持つADにおいてもプレセニリンとタウを介した神経細胞死の経路が存在していることが予測される。

这项研究旨在阐明AD中选择性神经元细胞死亡的机制，重点是Presenin 1（PS1），该病因被发现是家族性阿尔茨海默氏病（FAD）的致病基因产物。此外，最近，tau突变已被确定为家族性额局部额叶叶痴呆（FTDP-17）的病因基因，伴随着与17基因染色体基因相关的帕金森氏症，我们试图鉴定出在这两种痴呆症疾病中通常发生的神经元死亡的途径。 1998年，揭示了PS1突变与活大脑中Aβ42分子物种的产生之间的关系。此外，除了人类外，还克隆了来自牛和小鼠的寄生素基因，并且对寄生素同源物的系统发育分析揭示，揭示了在FAD中看到的错义突变的氨基酸位点是保守的，并且在Verdive the Verrestion the Vertever the Verrestred casd casd casd cast vivo sand casd cast vivo sand cast cast cast vivo sand casd casd casd casd casd casd casd casd casd casd cast casd cast cast casd vivo还揭示了氨基酸。在Presenilin研究中。 1999年，使用FTDP-17中鉴定的氨基酸取代的突变体TAU进行了细胞生物学研究。结果表明，两个突变的tau（Val337met，arg406trp）抑制了微管网络的构建，并且只能在具有三个微管结合位点的简短类型同工型中看到其效果，这表明当Tau氨基酸替代微管网络构建时，神经元细胞死亡可能发生。该研究主题的结果是阐明突变蛋白和突变体tau的功能的一部分，并且可以预测，通过AD中的Presenilin和tau有神经元死亡的途径，这在大脑中的TAU积累中与FTDP-17具有共同的原因。