プレセニリン1蛋白質と神経細胞死を結びつける情報伝達経路の同定

早老素 1 蛋白与神经元细胞死亡之间信号转导通路的鉴定

• 批准号: 10780489
• 负责人: 佐原 成彦
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Osaka City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 1999
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-10780489/
• 关键词: 家族性アルツハイマー病; プレセニリン1; 神経細胞死; FTDP-17; タウ; アポトーシス; アミロイドβペプチド

本研究では、家族性アルツハイマー病(FAD)の原因遺伝子産物として発見されたプレセニン1(PS1)を研究対象の中心において、ADにおける選択的神経細胞死のメカニズムを解明することを目的とした。さらに最近、第17染色体遺伝子に連鎖したパーキンソニズムを伴う家族性前頭側頭葉型痴呆(FTDP-17)の原因遺伝子としてタウの変異が同定されたことから、この2つの痴呆疾患で共通に起こる神経細胞死の経路を同定しようと試みた。平成10年度は、生体脳内においてPS1変異とAβ42分子種産生増加との関連性を明らかにした。また、ヒト以外にウシ、マウスのプレセニリン遺伝子をクローニングし、プレセニリンホモログの系統発生学的解析を行いFADにみられるミスセンス変異のアミノ酸部位が保存されていること、生体内で断片化して存在するプレセニリン蛋白質の切断部位近傍のアミノ酸配列は種を越えて保存されていることなどが明らかにされ、プレセニリン研究における発生生物学的研究の重要性があらためて浮き彫りにされた。平成11年度は、FTDP-17において同定されたアミノ酸置換型変異タウを用いて細胞生物学的検討を行った。その結果、2種類の変異型タウ(Val337Met,Arg406Trp)が、微小管ネットワーク構築を阻害すること、その効果は、3つの微小管結合部位をもつ短いタイプのアイソフォームでのみ見られることなどが明らかにされ、タウのアミノ酸置換が直接微小管ネットワーク構築を阻害することによって神経細胞死が起こる可能性を示した。本研究課題の成果は、変異型プレセニリンと変異型タウのそれぞれの機能の一端を明らかにしたことであり、タウの脳内蓄積という点でFTDP-17と共通項を持つADにおいてもプレセニリンとタウを介した神経細胞死の経路が存在していることが予測される。

This study is aimed at clarifying the cause of FAD and its genetic products, as well as the development of PS1 (PS1), which is the central component of the study. The most recent and most recent chromosome 17 gene is linked to familial frontocephalic dementia (FTDP-17) and the cause gene is linked to its diversity. In 2010, the relationship between PS1 and Aβ42 molecular species increased. The analysis of the system evolution of the protein in the field of protein fragmentation in vivo and the preservation of the acid sites adjacent to the cleavage sites of the protein in vivo. The importance of research in evolutionary biology has been greatly appreciated. In 2011, FTDP-17 was used to study the effects of acid substitution on cell biology. Results: 2 types of heteromorphism (Val337Met,Arg406Trp), microtubule structure inhibition, 3 types of microtubule binding sites inhibition, 4 types of microtubule binding sites inhibition, 4 The results of this research project include: one end of the function of different types of proteins is clearly defined, the other end of the function of different types of proteins is accumulated in the brain, the other end of FTDP-17 is common term, the other end of the function of different types of proteins is maintained, and the other end of the function of different types of proteins is predicted.

项目成果

Tamaoka,A: "Amyloid-β-protein isoforms in brain of subjects with PS-1-linked,BAPP-linked and sporadic Alzheimer disease" Molecular Brain Research. 56. 178-185 (1998)

Tamaoka, A：“PS-1 相关、BAPP 相关和散发性阿尔茨海默病患者大脑中的淀粉样蛋白 - β 蛋白亚型”《分子脑研究》56. 178-185 (1998)。

Arakawa, S: "The tau mutation (val337met) disrupts cytoskeletal networks of microtubules"Neuro Report. 10. 993-997 (1999)

Arakawa, S：“tau 突变 (val337met) 破坏微管的细胞骨架网络”神经报告。

Tamaoka, A: "Amyloid-β-protein isoforms in brain of subjects with PS-1-linked, βAPP-linked and sporadic Alzheimer disease"Molecular Brain Research. 56. 178-185 (1998)

Tamaoka, A：“患有 PS-1 相关、βAPP 相关和散发性阿尔茨海默病的受试者大脑中的淀粉样蛋白 - β - 蛋白亚型”《分子脑研究》56. 178-185 (1998)。

佐原 成彦: "系統学的見地からみたプレセニリンの蛋白構造に関する生物学的意義"医学のあゆみ. 189. 37-42 (1999)

Naruhiko Sahara：“从系统发育角度看早老素蛋白质结构的生物学意义”，《医学史》189. 37-42 (1999)。

Sahara, N: "Missense point mutations of tau to segregate with FTDP-17 exhibit site specific effects on microtubule structure in COS cells:A novel action of R406W mutation"J. Neurosci. Res.. (in press). (2000)

Sahara, N：“与 FTDP-17 分离的 tau 蛋白错义点突变对 COS 细胞中的微管结构表现出位点特异性影响：R406W 突变的新作用”J.