新規抗腫瘍抗生物質ビセニスタチンの全合成およびその作用機構の解明

新型抗肿瘤抗生素维尼他汀的全合成及其作用机制的阐明

• 批准号: 11760089
• 负责人: 松島 芳隆
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Tokyo Institute of Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 2000
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-11760089/
• 关键词: ビセニスタチン; ビセニサミン; 抗腫瘍抗生物質; ビセニスタチンM; マイカロース; ケダロサミン; マクロラクタム; アミノ糖

1、抗腫瘍抗生物質ビセニスタチンの生産菌より微量成分として、マクロラクタム部はビセニスタチンと同一であり、構成糖として中性糖マイカロースを有するビセニスタチンMを新規物質として単離した。マイカロースの絶対立体配置はD体、L体それぞれの誘導体を合成することによってD体であると決定した。またビセニスタチンMの活性試験を行なったところ、in vitroにおいて細胞毒性が完全に失われることから、アミノ糖ビセニサミンがビセニスタチンの抗腫瘍性発現において極めて重要な役割を果たしていることを示すことができた。(発表論文1)2、アミノ糖ビセニサミンの合成法をさらに進化させ、ケダルシジンクロモフォアのアミノ糖であるケダロサミンの新規合成法を確立した。すなわち、出発原料となる光学活性エポキシアルコールの幾何異性体を用い、イミダートの分子内環化反応による窒素官能基の導入、キラル補助基を用いたジアステレオ選択的アリル化を鍵とした合成ルートである。本合成法は種々のアミノ糖合成に適用可能な柔軟性のあるものであることを示すことができた。(発表論文2)3、上記で得られた知見をもとにして、ビセニスタチンの活性発現機構を見出すべく、その一次作用点を探るため、各種蛍光標識体を設計合成した。すなわち、アグリコン部を蛍光標識体と置き換えたもの、アミノ糖部の水酸基にエステル化によって導入したもの、アグリコンのアミド窒素に対しアルキル化、薗頭カップリングなどを用いて導入したものという3つのコンセプトに基づき蛍光標識体を合成し、それらの活性試験を検討中である。

1。作为抗肿瘤抗生素替代蛋白产生的细菌的痕量成分，大乳酸氨酰胺部分与维替辛汀相同，而成分糖含糖蛋白M，具有中性糖霉菌，是中性糖菌糖，被隔离为一种新颖的物质。通过合成D和L形式的衍生物，确定霉菌的绝对构型被确定为d形成。此外，当我们对Vicenistatin M进行了活性测试时，我们能够证明氨基糖维烯胺在替补蛋白的抗肿瘤表达中起着极为重要的作用，因为它在体外完全失去了细胞毒性。 （发表的论文1）2：氨基糖粘胺胺的合成方法已进一步进化，并建立了一种新的合成Kedalocamine的合成方法，Kedalocamine是Kedalcidin发色团的氨基糖。也就是说，这是一种合成途径，它使用具有光学活性环氧醇的几何异构体，这些异构体是起始材料，并使用钥匙通过手势辅助组通过iMITAIDE和iostriatesexection酰基化烯丙基化的分子内环化反应来引入氮官能团。该合成方法已被证明是柔性的，适用于各种氨基糖合成。 （已发表的论文2）3基于上述发现，设计和合成了各种荧光标签，以找到Vicenistatin活性表达的机理。换句话说，荧光标签是基于三个概念合成的：aglycone部分被荧光标签替换的荧光标签，荧光标签是通过酯化引入氨基糖分部分的荧光标签的标签，其中那些是通过使用Alkylation和Sonogashira cou cou cou cou cou cou and and and and and ands and and and and and and and and and ands and and aglycone的酰胺氮。

项目成果

Y.Matsushima,T.Nakagama,M.Fujita,R.Bhandari,T.Eguchi,K.Shindo and K.Kakinuma.: "Isolation and Structure Elucidation of Vicenistatin M, and Importance of the Vicenisamine Aminosugar for Exerting Citotoxicity of Vicenistatin"Journal of Antibiotics. 54・3. 21

Y.Matsushima、T.Nakagama、M.Fujita、R.Bhandari、T.Eguchi、K.Shindo 和 K.Kakinuma.：“维西尼他汀 M 的分离和结构阐明，以及维西尼胺氨基糖对于发挥维西尼他汀细胞毒性的重要性”抗生素杂志。54・3。

Y.Matsushima,T.Nakayama,S.Tohyama,T.Eguchi and K.Kakinuma: "Versatile route to 2,6-dideoxyamino sugars from non-sugar materials : Synthesis of vicenisamine and kedarosamine"Perkin Transactions 1 (Journal of the Chemial Society). 6号. 569-577 (2001)

Y.Matsushima、T.Nakayama、S.Tohyama、T.Eguchi 和 K.Kakinuma：“从非糖材料制备 2,6-二脱氧氨基糖的通用途径：维尼斯胺和克达罗胺的合成”Perkin Transactions 1（化学杂志）学会）第 6. 569-577 (2001)。