MRL/lprマウスにおける肺病変発症機序の解明

阐明 MRL/lpr 小鼠肺部病变发展机制

• 批准号: 11760211
• 负责人: 滝口 満喜
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 2000
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-11760211/
• 关键词: MRL; lprマウス; CD28; CTLA4-B7補助シグナル; CTLA4IgG; Fas; SLE; 1prマウス

本研究の目的は、MRL/lprマウスにおけるCD28/CTLA4-B7補助シグナル非依存性の肺病変について、遺伝背景の異なるマウスを用いることで病変形成に関わる原因遺伝子を探索すること、さらに、肺病変発症機序を解明するために、免疫組織化学的および臨床病理学的に詳細に解析して、病変に関わるサイトカインを同定し、抗サイトカイン抗体の投与実験によってその関わりを証明することである。まず、MRL/lprに加えて、遺伝背景の異なるC57BL6/lprおよびC3H/He/lprマウスにもCTLA4IgGを生後24時間以内から1回100μg、週3回腹腔内に投与し、20週齢で肺の病理組織学的検索を行った。その結果、MRL/lprではCTLA4IgG投与の有無に関わらず強い肺病変が認められた。C57BL6/lprではCTLA4IgG投与により肺病変が有意に抑制され、C3H/He/lprでは対照と同程度の軽度の単核球浸潤が認められた。以上のことから、CD28/CTLA4-B7補助シグナル非依存性に生じる肺病変は、MRL遺伝背景とともにlpr遺伝子つまり、Fas分子の異常によって誘導されることが示唆された。次に、MRL/lprマウスの肺病変発症機序の解明を目的として、MRL/lprマウスの肺組織から単核球を分離し、フローサイトメトリーによる解析を行った。表面抗原の解析から、CTLA4IgG投与によってT細胞の活性化は抑制されたが、マクロファージの活性化は抑制されないことが判明した。また、細胞内サイトカインの解析から、マクロファージからのインターフェロンガンマの産生が抑制されないことが明らかとなった。以上の事から、MRL/lprマウスにおけるCD28/CTLA4-B7補助シグナル非依存性に生じる肺病変の形成には、マクロファージから産生されるインターフェロンガンマが関わっていることが示唆された。

Purpose の this study は, called simply MRL/LPR マ ウ ス に お け る CD28 / CTLA4 - B7 subsidies シ グ ナ ル non dependency の lung disease - に つ い て, heritage 伝 background の different な る マ ウ ス を with い る こ と で disease - forming に masato わ る reason but 伝 child を explore す る こ と, さ ら に, lung disease - 発 disease machine sequence を interpret す る た め に and immunohistochemistry お よ び clinical pathology に detailed analytical し に て, illness - に masato わ る サ イ ト カ イ ン を with fixed し, resisting サ イ ト カ イ ン antibody の vote and be 験 に よ っ て そ の masato わ り を prove す る こ と で あ る. ま ず, called simply MRL/LPR に plus え て, heritage 伝 background の different な る C57BL6 / LPR お よ び C3H/He/LPR マ ウ ス に も CTLA4IgG を within 24 time after birth か ら 1 to 100 mu, week 3 g back to cast with intra-abdominal に し, 20 weeks 齢 で lung pathological histology の 検 cable line を っ た. Youdaoplaceholder0 <s:1> results, MRL/lprで CTLA4IgG administration and <s:1> whether there is a に relationship with わらず strong <s:1> lung disease が determination められた. C57BL6 / LPR で は CTLA4IgG cast with に よ り lung disease - が intentionally に inhibit さ れ, C3H/He/LPR で は polices according with degree の と 軽 degrees の 単 nuclear ball infiltrates が recognize め ら れ た. Above の こ と か ら, CD28 / CTLA4 - B7 subsidies シ グ ナ ル born not dependence に じ る lung disease - は, called simply MRL heritage 伝 background と と も に LPR posthumous son 伝 つ ま り, Fas molecular の abnormal に よ っ て induced さ れ る こ と が in stopping さ れ た. に, called simply MRL/LPR マ ウ ス の lung disease - disease of 発 machine sequence の interpret を purpose と し て, called simply MRL/LPR マ ウ ス の lung tissue か ら 単 nuclear ball を separation し, フ ロ ー サ イ ト メ ト リ ー に よ る parsing line を っ た. Surface antigen の parsing か ら, CTLA4IgG cast and に よ っ て の T cell activation は inhibit さ れ た が, マ ク ロ フ ァ ー ジ の activeness は inhibit さ れ な い こ と が.at し た. ま た, intracellular サ イ ト カ イ ン の parsing か ら, マ ク ロ フ ァ ー ジ か ら の イ ン タ ー フ ェ ロ ン ガ ン マ の が an adverse さ れ な い こ と が Ming ら か と な っ た. Above の matter か ら, called simply MRL/LPR マ ウ ス に お け る CD28 / CTLA4 - B7 subsidies シ グ ナ ル born not dependence に じ る lung disease - の form に は, マ ク ロ フ ァ ー ジ か ら produce さ れ る イ ン タ ー フ ェ ロ ン ガ ン マ が masato わ っ て い る こ と が in stopping さ れ た.

项目成果

Takiguchi M, Murakami M, Nakagawa I, Yamada A, Hashimoto A, Uede T.: "Blockade of CD28/CTLA4-B7 pathway prevented autoantibody-related diseases but not lung disease in MRL/lpr mice"Laboratory Investigation. 79・3. 317-326 (1999)

Takiguchi M、Murakami M、Nakakawa I、Yamada A、Hashimoto A、Uede T.：“阻断 CD28/CTLA4-B7 通路可以预防 MRL/lpr 小鼠的自身抗体相关疾病，但不能预防肺部疾病”实验室研究 79・3。 317-326 (1999)